“Los hallazgos más importantes son sin duda los que abren nuevas preguntas, y este sienta las bases de nuevas líneas de investigación en el laboratorio”, dice Eva González-Suárez, jefa del grupo de Transformación y Metástasis del CNIO.
Ambos autores han vivido este estudio «con muchas ganas de aprender. Poco a poco, y tras compartir los resultados con colaboradores expertos, fuimos siendo conscientes de la relevancia del descubrimiento. Trabajar con expertos de áreas tan diversas como la reproducción y la neurociencia ha sido una experiencia muy gratificante que nos ha enseñado a pensar de forma creativa, a no temer salir de nuestra zona de experiencia”.
¿Cómo un grupo especializado en cáncer de mama acaba estudiando células inmunitarias cerebrales y fertilidad?
Llevamos mucho tiempo investigando el papel de la proteína RANK en el desarrollo y evolución de la mama, y su relación con el cáncer. Habíamos visto que RANK regula el desarrollo de la mama durante el embarazo y queríamos saber si también participa en el cambio del tejido mamario que tiene lugar en la pubertad. También se sabía que hay una relación entre la proteína RANK y las hormonas sexuales. En la menopausia, cuando bajan los niveles de estrógenos, aumenta la actividad de la proteína RANK en los huesos y eso influye en la aparición de la osteoporosis.
La relación con el cerebro y la fertilidad aparece en el contexto de estos estudios sobre RANK.
¿Cómo llegasteis a la conexión con el cerebro?
En uno de los experimentos suprimimos RANK en todo el organismo en un modelo de ratón hembra, y vimos que afectada la madurez sexual. Después desarrollamos otro modelo para eliminar RANK en etapas concretas del desarrollo; vimos que si lo quitábamos en la pubertad o en adultos también se veía afectada la fertilidad.
Estaba afectada la regulación de las hormonas sexuales: no había estrógenos, en las hembras, ni testosterona en los machos, hormonas que dirigen el desarrollo sexual. Desde ahí fuimos investigando el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal, que regula la maduración sexual del organismo, en sentido inverso, desde los órganos sexuales hasta llegar al hipotálamo.
¿Cuándo entra en escena la microglía, las células inmunitarias cerebrales?
Observamos que, en el hipotálamo, la proteína RANK se expresa sobre todo en la microglía. Generamos entonces modelos animales en los que sólo se suprimía RANK en la microglía. Cuando la quitábamos desde el nivel embrionario, se retrasaba el desarrollo sexual y los adultos tenían problemas de fertilidad.
¿Cómo afecta la falta de RANK a la relación entre la microglía y las neuronas que liberan las hormonas de la maduración sexual?
Hemos observado que, cuando se elimina RANK de la microglía, esto repercute en las neuronas que producen la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), que controlan la aparición de la pubertad y la fertilidad. Hemos detectado que la microglía y las neuronas GnRH interaccionan en las terminaciones de estas neuronas; sin embargo, cuando se elimina RANK, la microglía cambia su forma y esta interacción disminuye.
¿Por qué es importante conocer que la microglía regula la función de las neuronas?
Hasta muy recientemente la investigación del cerebro estudiaba casi exclusivamente las neuronas. Ahora se está empezando a dar importancia a otras células cerebrales, como la microglía.
En el hipotálamo se regulan funciones esenciales para la supervivencia: el metabolismo, el sueño, el apetito, las emociones… Por eso es relevante conocer la activación de la microglía en esa zona, saber que está regulada por RANK y que, con esa activación, pueden modular la funcionalidad de sistemas o ejes neuronales.
¿Por qué estudiasteis a pacientes de hipogonadismo hipogonadotrófico congénito (HHC)?
Porque se sabía que su síndrome está relacionado con problemas en las neuronas productoras de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), y estas neuronas están alteradas en nuestros modelos animales en que se elimina RANK. Se sabe que este síndrome puede estar causado por mutaciones genéticas diversas, y nosotros hallamos en las muestras humanas de pacientes mutaciones del gen RANK que no se conocían hasta ahora.
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