En sus conferencias, Manuel Valiente pregunta al público sobre qué resultados de su laboratorio en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) prefieren que hable. Pero cuesta decidir. Con su grupo está cambiando la forma de entender el cáncer de cerebro más común y peor pronóstico, la metástasis cerebral. Sus descubrimientos lideran un área en ebullición, con avances que traerán “estrategias terapéuticas innovadoras”, escribe el propio Valiente en una revisión que firma como primer autor con investigadores de Europa y Estados Unidos.
“Sí, estamos muy ilusionados”, confirma este investigador. La metástasis cerebral ha sido vista como la etapa final y sin opciones de un cáncer agresivo; quienes la tenían eran históricamente excluidos de los ensayos clínicos, precisamente por su peor pronóstico. Pero el escenario está cambiado.
“Los hallazgos de estos años están reconfigurando las estrategias terapéuticas; hay ensayos clínicos que abordan específicamente [la metástasis cerebral]”, dice la revisión en Trends in Cancer. “Estos avances están transformando el panorama clínico, ofreciendo esperanza para la prevención y el tratamiento” de esta enfermedad.
Diez años de investigación audaz
Valiente llegó al CNIO en 2015 decidido a mejorar la vida de las personas con metástasis cerebral. Diez años después la investigación de su grupo ha dado lugar a dos ensayos clínicos ahora en marcha, a una herramienta para saber qué fármaco funciona mejor en cada paciente y a resultados que impulsan cambios de paradigma. Varios de estos resultados están a punto de ser presentados.
Uno de sus grandes proyectos, ALTERbrain, con casi dos millones de euros por el Consejo Europeo de Investigación, termina ahora. Ha permitido descubrir que la metástasis a menudo interfiere con la actividad de las neuronas, la hackea, y esto puede causar graves problemas cognitivos que empeoran la calidad de vida.
Hasta ahora ni siquiera se buscaba la manera de tratar el efecto de la metástasis sobre la manera de pensar y comportarse, porque se atribuía a la mera presencia física del tumor en el cerebro, el llamado efecto masa. Ahora Valiente es optimista: “Estoy seguro de que dentro de cinco, diez años vamos a encontrar estrategias terapéuticas para reducir y/o prevenir esta disfunción cerebral”.
“Urge encontrar terapias específicas”
La metástasis es el proceso por el que un tumor coloniza otros órganos, y es más letal que el cáncer primario. Valiente estudia la metástasis en el cerebro porque siente “fascinación” por este órgano, y por su deseo de mejorar la vida de personas con un tumor huérfano de tratamientos específicos, a pesar de su alta incidencia. Formado como veterinario y doctor en Neurociencias, empezó a estudiarlo con Joan Massagué en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, en Nueva York.
“Hay una necesidad clínica no cubierta, urge encontrar terapias específicas para la metástasis cerebral”, dice. Hasta un 30% de los pacientes de cáncer desarrollan metástasis cerebral, sobre todo de tumores de mama, pulmón, piel y colon/recto. Pero no hay un tratamiento específico para estas personas más allá de la cirugía y radioterapia.
Se da la paradoja de que, como las mejoras en el tratamiento de los cánceres primarios prolongan la supervivencia, hay más tiempo para que la metástasis cerebral aparezca. Por eso la incidencia de esta enfermedad está aumentando.
“Estamos dejando escapar oportunidades terapéuticas»
Los resultados del grupo del CNIO promueven un gran cambio conceptual: la metástasis cerebral es una enfermedad con entidad propia, no una mera extensión del tumor primario, como se ha entendido hasta ahora. Es un cambio que afecta a la búsqueda de tratamientos.
Los datos apuntan a que tratar la metástasis según el tumor del que procede, como se hace hoy, “es insuficiente”, dice Valiente. “Vemos que hay fármacos potencialmente efectivos para tratar las metástasis que no están necesariamente ‘encima de la mesa’ del oncólogo, porque no son los que corresponden al tratamiento del tumor primario. Nuestros hallazgos sugieren que estamos dejando escapar oportunidades terapéuticas».
El grupo del CNIO ha obtenido este resultado gracias al primer banco mundial de muestras vivas de metástasis cerebral, RENACER, y a una plataforma para ensayar fármacos de manera personalizada que estas muestras han permitido desarrollar, METPlatform. Ambos recursos, repositorio y plataforma, son herramientas de investigación innovadoras celebradas por la comunidad internacional de neuro-oncología.
Un banco de muestras de vivas para buscar el mejor fármaco para cada paciente
“RENACER surgió de una necesidad imperiosa”, explica Valiente. “Cuando se estudia la metástasis cerebral lo primero es aportar más opciones al paciente, y para ello necesitábamos muestras. Las que nos enviaban los dos hospitales con que colaborábamos no bastaban. Con el Biobanco del CNIO lanzamos la iniciativa de crear una red nacional sin saber si funcionaría, y ha sido un gran éxito. La respuesta fue inmediata, súper positiva. En cuatro años, 21 hospitales de toda España aportan muestras; ahora esperamos ampliar la red a Europa”.
Que las muestras estén vivas exige un sofisticado despliegue logístico. Las muestras salen del quirófano en un contenedor especial, en su medio de cultivo a entre 4 y 8 grados centígrados, y llegan al Biobanco del CNIO en menos de 24 horas. Allí se procesan, cultivan, analizan y almacenan.
El esfuerzo vale la pena, entre otras cosas porque en muestras vivas se puede estudiar cómo responde cada cáncer a cada fármaco. Aquí entra en juego METPlatform. Cuando la plataforma cuente con las aprobaciones regulatorias, permitirá que la muestra sobrante del uso clínico necesario para el diagnóstico del paciente sea usada para probar múltiples opciones terapéuticas, antes de, aplicarlas a ese mismo paciente.
METPlatform “eleva la medicina de precisión al siguiente nivel, pues construye una estrategia terapéutica más allá del tumor primario -que en general no es lo que mata al paciente- y permite enfocarse en la metástasis, que se asocia a la gran mayoría de las muertes por cáncer”, dice Valiente.
Para él, desarrollar RENACER y METPlatform “ha sido muy enriquecedor, ha permitido trascender más allá del laboratorio, más allá de las publicaciones científicas: crear una red que conecta al paciente, al clínico, al investigador, al biobanco. Realmente la manera de trabajar es diferente, podemos empezar proyectos directamente de los pacientes”, dice Valiente. “Emociona saber que hay tanta gente trabajando en un proyecto común”.
Ensayos clínicos en marcha
La Plataforma de ensayo de fármacos permitió encontrar en 2018 un fármaco ya en uso, la silibinina, con actividad contra muestras de pacientes de metástasis cerebral y que fue validado en un ensayo clínico de uso compasivo en el Hospital Universitario Josep Trueta. Poco después un ensayo clínico fase II randomizado multicéntrico se inició en Italia, que obtendrá resultados previsiblemente este año.
No es el único ensayo a partir de los resultados del CNIO. En 2022, siempre gracias a las muestras de RENACER, el grupo de Metástasis Cerebral descubrió un mecanismo molecular que impide que la radioterapia sea efectiva, y también un fármaco que podría revertir la situación. Comenzaron un ensayo clínico multicéntrico liderado por el Hospital 12 de Octubre, que ya ha presentado resultados de no toxicidad en congresos científicos.
Evitar efectos de la metástasis sobre mente y comportamiento
La línea que ha adelantado puestos y es ahora prioritaria en el grupo de Metástasis Cerebral del CNIO tiene que ver con los efectos cognitivos de esta enfermedad.
En 2023 sacudieron el área al demostrar que cuando el cáncer se disemina en el cerebro altera la química cerebral e interfiere en la comunicación entre neuronas, en una colaboración con el grupo de Liset Menéndez de La Prida, directora del Centro de Neurociencias Cajal del CSIC.
Ahora, con sus nuevos resultados “estamos entendiendo las bases moleculares que podrían explicar por qué hay metástasis cerebrales que alteran la comunicación neuronal, y otras que no”. Es el primer paso para diseñar estrategias para evitar el fenómeno.
Y, de nuevo, será esencial RENACER. Valiente aspira a poder acompañar las muestras, en un futuro próximo, de una evaluación cognitiva de los pacientes donantes.
“Estamos explorando estrategias innovadoras basadas en test online y otras con inteligencia artificial”, explica. “El objetivo es siempre el mismo: una investigación centrada en mejorar la vida de las personas con metástasis cerebral”.
Sobre el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
El Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) es un centro público de investigación dependiente del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. Es el mayor centro de investigación en cáncer en España y uno de los más importantes en Europa. Integra a medio millar de científicos y científicas, más el personal de apoyo, que trabajan para mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer.
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