En casi la tercera parte de los pacientes de cáncer el tumor alcanza el cerebro y hace metástasis. Ese proceso se ha considerado tradicionalmente la etapa final y sin opciones de un cáncer agresivo, hasta el punto de que quienes llegaban a ella eran excluidos de los ensayos clínicos por su mal pronóstico. En los últimos años, grupos como el de Metástasis Cerebral del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) han empezado a abrir nuevas vías para tratar la metástasis cerebral.
El equipo del CNIO, dirigido por Manuel Valiente, ha ampliado el foco de la investigación a lo que ocurre en el entorno de la metástasis cerebral. Los resultados de este laboratorio a lo largo de la última década permiten concluir que la metástasis se desarrolla cuando las células tumorales crean un entorno a su gusto, y para ello “deben alterar el cerebro ellas mismas”, explica Valiente.
Cuando las células del tumor llegan al cerebro la mayoría son eliminadas, pues no tienen apenas herramientas para crecer en este órgano; solo unas pocas cuentan con las aptitudes necesarias para reformar el cerebro y adaptarlo a su gusto. Las células tumorales empiezan a cambiar el tejido, a activar vías moleculares que debían estar apagadas y, en definitiva, a crear un ambiente que sólo a ellas les resulta acogedor. Esto les permite proliferar sin control y reproducir el tumor.
El grupo de Valiente ha desvelado ya cómo se producen varios de estos cambios moleculares, y ensaya fármacos para bloquearlos e impedir así esta reforma ilegal en el cerebro.
Ahora han descubierto otro mecanismo que podría tener valor en metástasis cerebral de varios tipos de tumores, y también en otras patologías que afectan al cerebro, sin ser tumorales. Se trata, además, de un mecanismo para el que existe un fármaco que penetra bien en el cerebro y es bien tolerado, pues está aprobado como tratamiento del asma en otros países.
El hallazgo se publica hoy en la revista Cancer Research, con Laura Álvaro-Espinosa como primera autora. Valiente aspira a iniciar un ensayo clínico a medio plazo.
Células defensivas secuestradas por el cáncer
La nueva diana es una proteína llamada MIF, producida por las células tumorales en el cerebro. El nuevo estudio muestra que MIF se une a una estructura molecular llamada CD74 que se encuentra en la superficie de macrófagos y microglía, un tipo de células cuya función habitual es avisar al sistema inmunitario.
En condiciones normales estas células con CD74 combatirían la metástasis, puesto que forman parte del sistema inmunitario; pero cuando se les une MIF, las células metastáticas las hacen trabajar a favor del cáncer. Es decir, MIF reprograma los macrófagos/microglía que tienen CD74, para impulsar el crecimiento del tumor.
Buscando cómo evitar que MIF transforme a los macrófagos CD74, el grupo del CNIO encontró el fármaco ibudilast, que se sabe que actúa bloqueando la unión de MIF con CD74. Sus resultados muestran que ibudilast frena la metástasis, tanto en modelos animales como en muestras frescas de pacientes derivadas de tumores primarios diferentes.
“Demostramos que la microglía y los macrófagos CD74+ son reprogramados, y pasan de tener una naturaleza potencialmente antitumoral a pro-metastásica en el cerebro”, escriben los investigadores en Cancer Research.
También en Alzheimer y esclerosis múltiple
Los autores subrayan además otra observación de su estudio: el cambio de función de las células CD74 por la acción de MIF también se detecta en enfermedades neurodegenerativas y neuroinflamatorias, como Alzheimer y esclerosis múltiple. El nuevo resultado podría ser relevante también para estas enfermedades, como ha sido observado recientemente en tumores primarios de cerebro, como el glioblastoma.
Para Valiente, “la reprogramación por parte de MIF puede ser una vulnerabilidad común en diversas enfermedades cerebrales, un mecanismo compartido que puede ser redirigido terapéuticamente”.
El hallazgo del Grupo de Metástasis Cerebral de CNIO indica que los cambios que ocurren en este órgano nos pueden dar pistas no sólo acerca de la metástasis, sino también sobre otras enfermedades degenerativas y neuroinflamatorias.
El valor del primer banco de muestras vivas de metástasis cerebral
Este hallazgo es una prueba más del valor de dos grandes logros del grupo del CNIO: la creación del primer banco mundial de muestras vivas de metástasis cerebral, RENACER; y la plataforma para ensayar fármacos que estas muestras han permitido desarrollar, METPlatform.
Ambos recursos, repositorio y plataforma, son herramientas de investigación innovadoras celebradas por la comunidad internacional de neuro-oncología, y que han dado lugar ya a varios ensayos clínicos actualmente en marcha.
Una necesidad clínica que urge atender
Valiente recuerda que encontrar terapias específicas para la metástasis cerebral es urgente, puesto que se trata de “una necesidad clínica no cubierta”. Hasta un 30% de los pacientes de cáncer desarrollan metástasis cerebral, sobre todo de tumores de mama, pulmón, piel y colon/recto. Pero no hay en este momento un tratamiento específico para estas personas, más allá de la cirugía y radioterapia.
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