Abstract: I will review recent progress on obtaining regular (non-singular) black holes as exact solutions of gravitational theories built from resummations of infinite towers of higher-curvature corrections. After introducing the relevant quasi-topological gravities and their key structural features, I will explain how resumming these terms yields everywhere-regular black hole geometries. I will then outline some of the main achievements of this approach to date, including dynamical studies of regular black hole formation in spherical symmetry. I will conclude by highlighting open problems the formalism is poised to tackle.
Prof. Arjan W. Kleij, Group Leader at ICIQ and ICREA Researcher, has been awarded the Rafael Usón Medal, the most prestigious recognition granted by the Specialized Group of Organometallic Chemistry (GEQO) of the Royal Spanish Society of Chemistry (RSEQ).
This award honours his outstanding contributions to the field of organometallic chemistry, particularly in transition metal-catalyzed carbon–carbon bond formation and the valorisation of CO₂, always with a focus on sustainability. The award ceremony took place on October 3rd, at the Rectorate of the University of Alcalá, during the XLIII GEQO Meeting.
“I am grateful to all current and former members of the Kleij laboratory and I want to express my gratitude to both ICIQ and ICREA for the long-term support of our research. The internal and external collaborators over the years have also been crucial to achieve the key advances we have reported in the last decade”, said Prof. Kleij during his acceptance speech.
Prof. Kleij received various recognitions/awards; in 2000 he received an NWO TALENT fellowship, was elected ICREA junior fellow in 2006, and featured in the “Author Profile section” of Angewandte Chemie in 2018. He joined Organic Chemistry Frontiers (RSC) as an Associate Editor (2019). He also was endowed with the 2020 Excellence award from the Spanish Chemical Society, elected a Fellow of the Royal Society of Chemistry (FRSC) in 2021, and received the 2023 European Sustainable Chemistry Award (ESCA) and the 2023 Catalan Chemical Society Scientific Excellence award. Since 2023, he is the scientific coordinator of the HORIZON-TMA-MSCA-DN-JD joint doctoral network “D-Carbonize”.
He has been an invited professor at Tokyo University (2022) and visiting professor at the university of Salerno (Italy) in 2024. In 2019 he was the chair of the 4th EuCheMS Congress on Green and Sustainable Chemistry (EuGSC-4) in Tarragona. Prof. Kleij has (co)authored around 240 international (journal) publications and 6 patent applications with total citations >17350 (h-index 72, i10-index 188).
Daniel Torren, researcher at ICTA-UAB, has been recognized with the Best PhD Student Article Award by the Journal of Artificial Societies and Social Simulation(JASSS) for his groundbreaking study “An Agent-Based Model of Cultural Change for a Low-Carbon Transition”, co-authored with ICTA-UAB researchers Ivan Savin and Jeroen van den Bergh.
The RR Lyrae in Trumpler 5: first direct detection of an RR Lyrae in an intermediate-age cluster
Date
Place
Pere Pascual V5.07 Room
Abstract: RR Lyrae stars have long been considered tracers of exclusively old (>10 Gyr) and metal-poor stellar populations. Recent independent results in different scenarios, however, are challenging this view and pointing at the existence of intermediate-age RR Lyrae, only a few (2–5) Gyrs old.
In this seminar I will present the first detection of an RR Lyrae star reliably associated to an intermediate-age cluster: the nearby 2-4 Gyr-old Trumpler 5. I will frame this result in the context of recent works on the expected and observed rates of these stars per unit mass, both from observations of intermediate-age clusters in the Magellanic Clouds and from previous results on possible binary evolution origins for these stars. The association of an RRL star to a decidedly intermediate-age simple stellar population is, so far, the most direct evidence of the existence of these ‘young’ RRLs and adds firm support to the evidence that has been systematically accumulating toward the existence of these highly controverted stars.
Personal científico del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM, CSIC-UAM) liderado por el investigador F. Javier Diez Guerra ha desarrollado CaMK2rep, un nuevo sensor biológico que permite monitorizar con gran sensibilidad la actividad de CaMKII. Esta proteína actúa como un distribuidor de señales dentro de las células nerviosas y está directamente relacionada con procesos tan importantes como la memoria, el aprendizaje y la salud del corazón.
La proteína CaMKII es una enzima clave en la señalización celular. Aunque se encuentra en todo tipo de tejidos, se expresa sobre todo en el cerebro y en el corazón. En el caso de las neuronas, actúa como interruptor molecular, es decir, se activa cuando la concentración de iones de calcio dentro de la célula aumenta rápidamente como respuesta a un estímulo. Ello permite a las células responder a los cambios en su entorno, lo que es clave en procesos como la plasticidad neuronal. En este sentido, la actividad de CaMKII contribuye a fortalecer las conexiones neuronales al regular la morfología y el tamaño de las espinas dendríticas (las estructuras de las neuronas que reciben los impulsos nerviosos de otras neuronas).
Sin embargo, hasta ahora, los científicos y científicas tenían pocas herramientas a su alcance para medir de manera precisa cómo trabaja esta proteína en condiciones reales. Con el objetivo de superar esta limitación, la nueva herramienta desarrollada en el CBM permite obtener más sensibilidad y una imagen más clara y fiable de su actividad.
Esta nueva herramienta, denominada CaMK2rep y publicada en la revista Analytical Chemistry, es un sensor biológico, es decir, un dispositivo producido por las propias células y fosforilable por CaMKII. El sensor utiliza los cambios en su fosforilación como indicador de la actividad CaMKII.
“Este desarrollo responde a una necesidad real en la investigación biomédica: disponer de una herramienta sensible y fiable para cuantificar la actividad de CaMKII. Con ella podremos abordar preguntas clave en neurociencia y fisiopatología cardiovascular que hasta ahora resultaban inaccesibles”, explica F. Javier Díez Guerra, autor principal del estudio e investigador del CBM. En concreto, “el nuevo biosensor nos permitirá conocer cómo aumentos excesivos en la actividad CaMKII contribuyen a la patología de episodios de isquemia en neuronas y células cardíacas”.
Dos proteínas clave para las neuronas
CaMK2rep también ha permitido al personal investigador estudiar otra proteína, llamada Neurogranina, que abunda en las espinas dendríticas de las neuronas, en especial en regiones clave para la cognición como el hipocampo y la corteza cerebral. Esta proteína regula cómo CaMKII se activa o permanece en reposo. Sus resultados concluyen que Neurogranina limita la actividad de CaMKII y el estrés celular favoreciendo la viabilidad y el funcionamiento de las neuronas, esencial para prevenir enfermedades neurológicas.
Las aplicaciones prácticas de la nueva plataforma incluyen una mejor comprensión de los mecanismos de la memoria y el aprendizaje, la posibilidad de avanzar en el estudio de enfermedades neurodegenerativas como el alzhéimer, o poder analizar cómo ciertos fármacos afectan a la actividad cerebral y al sistema cardiovascular. En concreto, la inflamación del miocardio y la isquemia cardíaca.
En resumen, “CaMK2rep aporta una herramienta clave para nuevas vías de investigación en neurociencia y medicina, con potencial impacto en la salud y en el desarrollo de futuros tratamientos”, concluye Díez Guerra.
Referencia
Elena Martínez-Blanco, Raquel de Andrés, Lucía Baratas-Álvarez, and F. Javier Díez-Guerra. CaMK2rep: A Highly Sensitive Genetically Encoded Biosensor for Monitoring CaMKII Activity in Mammalian Cells. Analytical Chemistry. DOI: 10.1021/acs.analchem.5c03227
Full professor at the Universitat Politècnica de Catalunya and researcher at the Centre de Recerca Matemàtica, Jezabel Curbelo has been honored with the 2025 National Research Award for Young Researchers in the María Andresa Casamayor category (Mathematics and ICT). The prize highlights her work in fluid dynamics applied to geophysics.
Jezabel Curbelo, full professor at the Universitat Politècnica de Catalunya (UPC) and researcher affiliated with the Centre de Recerca Matemàtica (CRM), has been awarded the 2025 National Research Award for Young Researchers in the category María Andresa Casamayor (Mathematics and Information and Communication Technologies). These awards, granted by the Spanish Ministry of Science, Innovation and Universities (MICIU), recognise researchers under the age of 40 who have achieved outstanding contributions in the early stages of their careers. Each award is endowed with 30,000 euros and covers ten different areas.
For Curbelo, the recognition comes at a key point in her trajectory: “It is a great joy! It is an honour to see the work carried out over these years recognised, and also a source of motivation to keep moving forward and looking for new challenges.” Her research focuses on fluid dynamics applied to geophysics, particularly on the simulation and modeling of complex processes in the atmosphere, the ocean, and the Earth’s interior. She is currently leading projects that seek new ways to understand climate change, such as the Ramón Areces Foundation-funded project CLaCos – Deciphering Climate Change, and developing techniques based on particle trajectories to study geophysical fluid systems: “Right now I am working on several projects, on the one hand, deciphering climate change, and on the other, applying a dynamical perspective to study different geophysical fluid systems using various techniques based on particle trajectories and spectral clustering methods of these trajectories.”
“Applied mathematics is a very powerful tool to provide solutions to problems that have a great impact on everyday life.”
Her academic career has taken her through leading international centers and universities such as ICMAT in Madrid, UCLA in the United States, and the Laboratoire de Géologie de Lyon, before joining UPC and CRM. She emphasises the profound impact of these experiences on her scientific approach: “They have completely shaped my way of doing science and have been key to my training and development. I would not be here answering this interview or have received this award if it weren’t for all the people I have had the good fortune to work with.”
Beyond scientific results, Curbelo highlights the social importance of applied mathematics: “I would like people to understand that applied mathematics is a very powerful tool to provide solutions to problems that have a great impact on everyday life. Moreover, it is not a solitary job: doing research in applied mathematics means collaborating with physicists, engineers, oceanographers… and this joint effort allows us to address questions that would be very difficult, or impossible, to solve separately.”
With this recognition, Jezabel Curbelo strengthens her position as one of the leading voices in applied mathematics in Spain. The CRM warmly congratulates Jezabel on this award.
Jezabel Curbelo is a full professor at the Universitat Politècnica de Catalunya (UPC). Previously, she was a “Ramón y Cajal” research fellow at the UPC (July 2020–June 2025), Visiting Assistant Researcher in the Department of Atmospheric and Oceanic Sciences at the University of California, Los Angeles (2019 and 2020), and Assistant Professor (“Profesor Ayudante Doctor”, 2016–2020) in the Department of Mathematics at the Universidad Autónoma de Madrid.
She also held postdoctoral positions as a LabEX LIO fellow at the Laboratoire de Géologie de Lyon: Terre, Planètes, Environnement (CNRS, ENS, Lyon 1), and as a Juan de la Cierva Formación postdoc at the Escuela Técnica Superior de Ingeniería Aeronáutica y del Espacio of the Universidad Politécnica de Madrid. She began her academic career as a PhD student in the JAE-Predoc program at the Instituto de Ciencias Matemáticas (ICMAT), where she also worked as a teaching assistant (2012–2014).
She co-organizes the UB-UPC Dynamical Systems Seminar. She serves as an editor for Nonlinear Processes in Geophysics and The EMS Magazine (European Mathematical Society), and is Early Career Editor for Physica D: Nonlinear Phenomena.
Currently, she is Deputy Director of Research in the Department of Mathematics at the UPC and Science Officer of NP6: Turbulence, Transport and Diffusion in the Nonlinear Processes in Geoscience division of the European Geosciences Union.
Full professor at the Universitat Politècnica de Catalunya and researcher at the Centre de Recerca Matemàtica, Jezabel Curbelo has been honored with the 2025 National Research Award for Young Researchers in the María Andresa Casamayor category (Mathematics and ICT)….
ICIAM Board and VIASM Members during a breakVietnam hosted the ICIAM Board Meeting and Workshop this September at the Vietnam Institute for Advanced Study in Mathematics (VIASM), gathering 70 delegates from five continents. CRM researcher Tim Myers attended as the…
La Nit Europea de la Recerca va portar a Barcelona, l’Hospitalet i Vic tres investigadors del CRM que van mostrar la diversitat i la vitalitat de la recerca matemàtica. A la Casa Golferichs, Leticia Pardo (UB-CRM) va introduir el públic en el món dels fractals,…
In the article “Wigglyhedra”, researchers Asilata Bapat (Australian National University) and Vincent Pilaud (Universitat de Barcelona – Centre de Recerca Matemàtica) introduce the wiggly complex, a novel combinatorial and geometric structure, along with its associated…
From September 3 to 5, 2025, the Basque Center for Applied Mathematics (BCAM) hosted the Bilbao–Barcelona Analysis and PDE Meeting. For three days, researchers from both cities met face to face, joined by colleagues from other institutions, to…
Javier Gómez-Serrano, professor at Brown University, has received the 2025 R. E. Moore Prize for Applications of Interval Analysis together with Tristan Buckmaster and Gonzalo Cao-Labora. The award honours their article Smooth imploding solutions…
The Centre de Recerca Matemàtica (CRM) participates in Enhance Europe. This European research project explores how solar heat from asphalt can be harvested and reused as thermal energy in cities. Through its Knowledge Transfer Unit, CRM leads the…
D’esquerra a dreta: Lucía Escudero, Clara Castelló, Marc Homs-Dones, Roger Carrillo, Manel Mas, Maria Borrell i David Romero. Per segon any, la Unitat de Transferència del CRM ha acollit tres estudiants del programa Joves i Ciència de la Fundació…
BAMB! 2025 brought together thirty early-career researchers in Barcelona for an intense nine-day training on model-based analysis of behaviour. Organised by the Centre de Recerca Matemàtica with top international researchers, the school combined…
The 5th edition of the Barcelona Summer School on Stochastic Analysis and Quantitative Finance took place from July 21 to 25, 2025, at the Centre de Recerca Matemàtica (CRM), marking the revival of an academic tradition interrupted by the pandemic. The program offered…
The Scientific Advisory Board of the CRM met in July 2025 to advise on the centre’s scientific direction and review key aspects of its activity. In addition to looking at strategic plans and recruitment priorities, Board members took part in a…
The evolutionary systems genetics of microbes research group, led by Dr. Alejandro Couce, shows in a new study published in PLoS Genetics that a simple change in a DNA letter can be enough to determine whether a bacterium becomes a superbug or is left without a way out. The discovery opens new avenues for anticipating antibiotic resistance and improving epidemiological surveillance.
Un equipo interdisciplinar del Centro de Investigación Mente, Cerebro y Comportamiento (CIMCYC) y del Departamento de Óptica de la Universidad de Granada ha desarrollado un innovador método para evaluar el impacto del envejecimiento en la capacidad de anticipar peligros al volante. El estudio ha integrado medidas neuropsicológicas con evaluaciones funcionales de la visión.
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An interdisciplinary team from the Mind, Brain, and Behavior Research Center (CIMCYC) and the Department of Optics at the University of Granada has developed an innovative method to assess the impact of aging on the ability to anticipate dangers while driving. The study integrated neuropsychological measures with functional vision assessments.
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El investigador del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) Felipe Cortés responde aquí preguntas básicas sobre el reparoma humano, que se presenta en un artículo publicado en Science. Son autores del trabajo, además, Ernesto López e Israel Salguero, del grupo de Topología y Roturas de ADN del CNIO; y Daniel Giménez, del Grupo de Dinámica Cromosómica del CNIO.
El reparoma humano (REPAIRome en inglés) es el conjunto de los 20.000 tipos de cicatrices que quedan en el ADN humano al ser reparado después de una rotura. El grupo del CNIO ha identificado estas cicatrices –son las mutaciones que quedan en el ADN después de la reparación–, y las ha puesto a disposición de la comunidad científica mundial a través de la web.
Pregunta: Explicáis que las cicatrices que quedan en el ADN tras ser reparado varían según qué genes falten en ese ADN. Y el ‘reparoma humano’ contiene todos los patrones de cicatrices posibles. Lo habéis creado apagando un gen diferente en 20.000 poblaciones celulares distintas; generando roturas en el ADN de las células; y observando sus cicatrices después de la reparación. ¿A quién se le ocurrió emprender esta investigación tan ambiciosa, y por qué?
Respuesta: La idea se me ocurrió en 2015, antes de estar en el CNIO. Debe de hacer diez años justo ahora porque fue en vacaciones. Ya existía la tecnología de análisis masivo para eliminar cada uno de nuestros genes, y comprobar efectos relativamente simples como crecimiento, sensibilidad a fármacos, etc. Hicimos algún intento previo, pero hasta que no nos incorporamos al CNIO y empezaron Ernesto, Israel y Daniel a trabajar en el proyecto, no se dieron las circunstancias para poder empezar en serio.
Empleamos un truco sencillo. Con la tecnología de edición genética CRISPR-Cas generamos de forma simultánea listas de cientos de reparaciones que se producían cuando faltaba cada uno de los 20.000 genes. Desde el principio sabíamos que tenía que funcionar, y que sería un avance importante. La duda era si íbamos a poder hacerlo a gran escala. Y empezamos con experimentos previos para determinarlo.
¿Otros grupos en el mundo también lo estaban intentando?
En 2021, justo cuando teníamos ya las condiciones puestas a punto, salió un estudio en Cell que usaba nuestra misma tecnología, pero en un grupo reducido de genes (unos 400) de los que ya se conocía que tenían una función en la reparación del ADN.
Fue un inconveniente importante, porque las revistas top valoran fundamentalmente la novedad y podía limitar nuestra publicación futura. Pero finalmente decidimos seguir adelante, porque ese estudio, al limitarse a genes con función conocida, no aportaba mucho al conocimiento de los mecanismos de reparación. Pensamos que hacerlo con todos los genes, además de generar una herramienta de consulta muy útil para toda la comunidad científica, podría resultar en nuevos descubrimientos, como así ha sido.
¿Habéis tardado lo que habíais previsto?
Desde que tomamos esta decisión el proceso ha sido muy rápido, teniendo en cuenta la envergadura del proyecto: solo cuatro años desde el inicio del experimento hasta tener la publicación es realmente muy poco tiempo.
Sabemos que hay al menos otro grupo que también ha realizado un estudio similar, aunque todavía no lo han publicado. Los resultados serán complementarios porque, hasta donde sabemos, lo han realizado en una línea celular diferente. En nuestro estudio ya vemos que las cicatrices cambian de unos tipos celulares a otros.
Tenemos el proteoma humano, el interactoma, el transcriptoma… ¿Qué peso tiene el reparoma entre todas esas ‘ómicas’?
Es una nueva capa de conocimiento genómico que puede integrarse con todas estas otras. Por ejemplo, es muy interesante comparar la similitud entre patrones en el reparoma con el interactoma conocido. Se observa que factores que forman parte de un mismo complejo, o con interacciones funcionales relevantes, tienen un impacto parecido en las cicatrices.
De hecho, es algo que hemos utilizado para identificar nuevos genes implicados en reparación, y este análisis de interacciones funcionales está integrado en nuestra web de consulta del reparoma.
Desde la izda.: Ernesto López, Felipe Cortés, Daniel Giménez e Israel Salguero. / Marina Bejarano. CNIO.
¿Qué preguntas ayudará a resolver el reparoma a corto plazo? ¿Y más allá?
De forma inmediata puede usarse como una herramienta de consulta. Por ejemplo, si se identifica un gen del que se sospecha que puede tener una función en reparación de roturas, o que puede afectar a la acumulación de mutaciones en cáncer, se podría confirmar simplemente mirando en la web del reparoma.
A corto-medio plazo se pueden emplear los datos generados para identificar nuevos factores y relaciones entre rutas de reparación, posibles explicaciones a patrones mutacionales y dianas terapéuticas para el tratamiento del cáncer. En la publicación solo hemos seleccionado, validado y caracterizado una serie de ejemplos para ilustrar lo que el reparoma puede hacer; hay mucha más información ahí que ahora está disponible a toda la comunidad científica.
Conceptualmente, ¿por qué la célula ha aprendido a reparar roturas, en lugar de a evitarlas?
También hay mecanismos para evitarlas. Pero es inevitable que algunas ocurran. Es curioso, pero la célula también usa las roturas de forma activa para procesos en los que necesita generar variabilidad genética.
Es el caso de la formación de gametos, que genera variabilidad para la siguiente generación, y la maduración de linfocitos, que generan un repertorio suficientemente variable y extenso de receptores y anticuerpos que puedan reconocer a cualquier patógeno. En estos casos se promueven tipos de reparación muy propensos a generar cicatrices.
¿Por qué es importante entender los mecanismos de reparación de roturas?
Tienen implicaciones directas muy relevantes para la salud. La reparación incorrecta resulta en acumulación de mutaciones e inestabilidad genómica, que están estrechamente relacionadas con el desarrollo y la progresión tumoral, y también con el envejecimiento.
Por otro lado, muchos de los agentes antitumorales clásicos se basan en matar a las células cancerosas induciendo roturas en su ADN, por lo que los factores encargados de la reparación de estas roturas son buenas dianas para aumentar la eficacia de estos tratamientos.
En este sentido, como hay varias formas diferentes de reparar las roturas, conocer los mecanismos de reparación activos en cada tumor es muy relevante para diseñar tratamientos personalizados. Aunque de forma más indirecta, los mecanismos de reparación también influyen en la inmunogenicidad tumoral, y por tanto en los tratamientos de inmunoterapia.
Finalmente, la generación dirigida de roturas en el ADN es la base de la edición génica por las tecnologías CRIPS-Cas y, de hecho, es lo que hemos usado para generar el reparoma. Conocer los mecanismos de reparación es por tanto fundamental para el desarrollo de técnicas de edición génica eficientes y controladas.
¿Por qué las cicatrices en el ADN reparado son distintas según qué genes estén o no en el ADN?
Los genes que estén o no en el ADN van a determinar las proteínas que estén presentes para reparar la rotura en la célula. Existen numerosas rutas para reparar las roturas que se apoyan, solapan y compiten entre ellas. Cada una depende de múltiples proteínas de forma directa, y también de factores indirectos, como el estado general de la célula. Las ausencia o presencia de cada una de estas proteínas va a determinar qué rutas de reparación se empleen y, por tanto, el resultado final de la reparación.
El reparoma humano está a disposición de la comunidad científica internacional. ¿Qué area de investigación crees que recurrirá a esta web en primer lugar?
Va a atraer la atención inmediata de los campos de la reparación del ADN e inestabilidad genómica y de las tecnologías CRISPR y edición génica. Esperamos que también atraiga a los interesados en la evolución tumoral. Poco a poco pensamos que puede convertirse en una herramienta de referencia para el resto de la comunidad científica.
¿Cuál será el paso siguiente de vuestra investigación?
Nuestra idea ahora es expandir los resultados con nuevos tipos celulares y condiciones específicas, combinando la inactivación de varios genes y añadiendo más mutaciones a nuestro análisis.
Con una cantidad de datos suficientemente extensa, y aplicando modelos de IA, deberíamos ser capaces de “decodificar” la relación entre el estado genético y patrones mutacionales en condiciones reales más complejas que la ausencia de genes individuales, que es el primer paso que hemos dado ahora. Esto tendría una gran relevancia para establecer tratamientos personalizados, predecir la evolución de tumores y controlar de forma precisa la edición génica.
Sobre el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
El Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) es un centro público de investigación dependiente del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. Es el mayor centro de investigación en cáncer en España y uno de los más importantes en Europa. Integra a medio millar de científicos y científicas, más el personal de apoyo, que trabajan para mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer.
Dime cómo son tus cicatrices, y te diré quién eres. Es la idea que resume uno de los nuevos grandes avances de la investigación básica y biomédica que publica hoy la revista Science, y que es un logro del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Se trata del ‘reparoma humano’ –en inglés REPAIRome–, en el que reparoma se refiere a la reparación de roturas enla molécula de ADN.
Un grupo del CNIO ha identificado los 20.000 tipos de cicatrices que quedan en el ADN humano reparado tras una rotura. Después las ha organizado en una web, el portal del reparoma humano, que queda a disposición de la comunidad científica mundial. Así, el reparoma humano viene a ser el catálogo de los patrones de cicatrices en el ADN humano reparado.
Se trata de una información muy valiosa como conocimiento básico, pero también desde el punto de vista médico. Por ejemplo, poder interpretar el patrón de cicatrices en las células tumorales de un paciente puede ayudar a determinar el mejor tratamiento para cada cáncer.
“Es un trabajo ambicioso, que esperamos que se convierta en un recurso verdaderamente útil en la investigación oncológica y también en la práctica clínica”, dice Felipe Cortés, jefe del grupo de Topología y Roturas de ADN del CNIO y autor principal del trabajo.
Para Ernesto López, uno de los primeros autores del estudio, “ha sido un esfuerzo arduo y concienzudo porque son unos 20.000 patrones, tantos como genes en el ADN humano”.
@CireniaSketches / CNIO.
Reparaciones que dejan huella
El ADN está en todas nuestras células y es la molécula de que están hechos los genes, las instrucciones moleculares que dirigen el funcionamiento del cuerpo. Pero el ADN sufre roturas continuamente, por el propio funcionamiento celular y a menudo por motivos tan cotidianos como la exposición al sol. Son heridas peligrosas, que la célula debe reparar para sobrevivir.
Las reparaciones, no obstante, dejan huella. Cada reparación deja tras de sí un rastro de alteraciones genéticas, de mutaciones. Los investigadores hablan de “huella mutacional” o, metafóricamente, de las cicatrices que quedan tras la reparación.
Decodificar las cicatrices en el ADN reparado puede conducir a nuevos tratamientos
Esas huellas encierran una información altamente codiciada. Igual que las marcas en la piel son distintas tras un corte y una quemadura, las alteraciones en el ADN tras una reparación delatan el tipo de daño sufrido.
También revelan otros detalles sobre, por ejemplo, cómo la célula ha reparado la rotura. En la piel, la cicatriz dice al ojo experto el punto de sutura empleado; en el ADN, la huella mutacional dice qué mecanismos de reparación ha usado la célula.
Así, decodificar la cicatriz para entender el daño original, y su reparación, es importante en muchas áreas de investigación y específicamente en cáncer. “Es algo muy relevante para el tratamiento del cáncer, porque muchas terapias oncológicas funcionan precisamente provocando roturas en el ADN”, explica Cortés.
A menudo los tratamientos oncológicos dejan de funcionar porque las células tumorales aprenden a reparar las roturas que producen los fármacos, con lo que los tumores se hacen resistentes a la terapia. Entender cómo la célula repara las roturas en cada caso puede ayudar a vencer las resistencias.
20.000 patrones de cicatrices en el ADN
Hay un detalle que da sentido al reparoma humano: el patrón de cicatrices que queda en el ADN de una célula es diferente según qué genes falten o estén presentes.
Este punto es clave, porque ha hecho posible el actual avance. El logro del grupo del CNIO ha consistido en desvelar cómo cada uno de nuestros genes afecta a las cicatrices. El ‘reparoma humano’ ahora publicado en Science contiene todos los patrones de cicatrices posibles: contempla la huella mutacional provocada por roturas en el ADN en 20.000 poblaciones de células diferentes, cada una de ellas sin un gen específico.
De esta forma, “si se observan unas cicatrices determinadas en el ADN de tumores se puede inferir qué genes no están funcionando, y esto es útil para diseñar tratamientos específicos”, explica Cortés.
Apagar cada uno de los 20.000 genes humanos
La elaboración del reparoma humano ha exigido por tanto una labor exhaustiva. Los investigadores del CNIO generaron unas 20.000 poblaciones celulares distintas, inhabilitando (apagando) un gen diferente en cada una de ellas; después provocaron roturas en cada una de ellas, utilizando la herramienta de edición genética CRISPR. Finalmente observaron la huella (cicatriz) que quedaba en la molécula después de que la célula reparara la herida.
Uno de los principales avances que han hecho posible el estudio ha sido realizar este análisis masivo simultáneamente en las 20.000 poblaciones, y no una a una. Es un desarrollo tecnológico específico que tiene valor por sí mismo y, “puede emplearse para futuros estudios que pretendan analizar simultáneamente el efecto de todos los genes humanos”, señala Israel Salguero, co-primer autor del estudio.
Además, “esto ha requerido de un importante esfuerzo computacional, incluyendo el desarrollo de nuevas herramientas de análisis y representación”, señala Daniel Giménez, investigador del grupo de Dinámica Cromosómica del CNIO, también co-primer autor.
Como escriben los autores en la revista Science, “REPAIRome es un catálogo que muestra cómo cada uno de los alrededor de 20.000 genes humanos influye en los patrones de mutaciones que son consecuencia de la reparación de roturas del ADN. REPAIRome puede aportar información sobre los mecanismos de reparación del ADN, mejorar la edición de genes y explicar los patrones de mutación observados en el cáncer”.
El portal web del REPAIRome permitirá a investigadores de todo el mundo consultar rápidamente cómo cualquier gen humano afecta a la reparación del ADN, analizar correlaciones funcionales entre genes y explorar rutas moleculares implicadas. Sus autores consideran REPAIRome “una plataforma para nuevos descubrimientos”, añade Cortés.
De hecho, los autores exponen ya en Science hallazgos que ya ha hecho posible el REPAIRome. Entre ellos hay nuevas proteínas implicadas en la reparación del ADN, tanto promoviéndola como impidiéndola.
También han descubierto un patrón de mutaciones asociado al cáncer de riñón, y también a condiciones de baja oxigenación (hipoxia) en otros tumores. Es un hallazgo del que podrían derivarse nuevas aproximaciones terapéuticas en un futuro.
Se rompe la doble hélice del ADN
REPAIRome contempla específicamente la reparación de uno de los tipos de daño más grave que puede sufrir el ADN, la rotura de doble hebra –en inglés DNA double-strand breaks (DSBs)–. Consiste en la rotura simultánea de las dos cadenas de la doble hélice de la molécula ADN, y puede ocurrir por un error durante la replicación del ADN o por factores externos, como la exposición a rayos X, a luz solar (radiación UV) o a fármacos.
De hecho y como ya se ha dicho, la quimioterapia y radioterapia oncológicas matan a las células tumorales provocando este tipo de roturas, de ahí la importancia biomédica de entender cómo se reparan –y de cómo evitar la reparación. El conocimiento del reparoma humano puede en ese sentido ayudar a identificar nuevas dianas terapéuticas.
Un mejor control de la edición genética
También esperan que contribuya a mejorar las actuales herramientas de edición genética, ya que los nuevos sistemas CRISPR-Cas se basan precisamente en la inducción de roturas para provocar cambios específicos en el ADN.
“Comprender en profundidad cómo operan los mecanismos de reparación de las roturas de doble cadena (…) es un área de extraordinario interés, con implicaciones para la salud humana, incluyendo la biología y el tratamiento del cáncer, así como para nuestros esfuerzos hacia un control total de las tecnologías de edición genética CRISPR-Cas”, escriben en Science.
El REPAIRome “es un recurso poderoso para la comunidad científica, y especialmente para aquellos interesados en la reparación DSB y el uso biotecnológico y médico de los sistemas CRISPR-Cas”, añaden.
Financiación:
Este proyecto ha sido financiado con fondos públicos estatales y europeos a través a través del programa conjunto “A way of making Europe” del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (Agencia Española de Investigación, AEI) y de los fondos FEDER. Algunos de los investigadores e investigadoras participantes han recibido fondos principalmente estatales de la AEI y la Comunicad Autónoma de Madrid, y becas de la Fundación ‘la Caixa’ y la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).
Sobre el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
El Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) es un centro público de investigación dependiente del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. Es el mayor centro de investigación en cáncer en España y uno de los más importantes en Europa. Integra a medio millar de científicos y científicas, más el personal de apoyo, que trabajan para mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer.
