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Ocho proyectos del CNIO reciben un total de 2,5 millones de euros de la AECC

Ocho de las ayudas en investigación concedidas por la sede en Madrid de la Asociación Española contra el Cáncer (AECC) han recaído en investigadores e investigadoras del CNIO, por un importe que supera los 2,5 millones de euros.

Son proyectos para avanzar en la personalización de las inmunoterapias para cáncer de mama triple negativo y tumores epiteliales, comprender mejor las metástasis cerebrales y reducir su impacto neurológico en los pacientes, y profundizar en la relación entre los mecanismos genéticos y celulares y el cáncer. También para buscar nuevas posibilidades de tratamiento para el melanoma, y descifrar la relación de ciertas alergias con el cáncer de páncreas.

Todas las propuestas han sido evaluadas por expertos y expertas externos y la adjudicación posterior ha estado a cargo del Patronato de la Fundación Científica AECC, el cual cuenta con especialistas de reconocido prestigio en cáncer, tanto en el ámbito investigador como médico .

Los investigadores e investigadoras del CNIO seleccionados son:

Manuel Valiente (Grupo de Metástasis Cerebral). Destinada al proyecto RENACER –coordinado por Valiente–, una red nacional de hospitales y centros de investigación unidos contra la metástasis cerebral.

Luis Álvarez-Vallina (Unidad de Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer H12O-CNIO). Desarrollar inmunoterapias personalizadas para el tratamiento de tumores del epitelio –el conjunto de capas de células que recubren tanto el exterior del cuerpo, como los órganos huecos y los conductos y glándulas–.

Miguel A. Quintela (Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama). Buscar indicadores para poder predecir qué pacientes de cáncer de mama triple negativo se podrán beneficiar de la inmunoterapia, para así ayudar a seleccionar el tratamiento más efectivo.

María Ibarra (Grupo de Complejos Macromoleculares en la Respuesta a Daños en el ADN). Estudiar la maquinaria que regula el acceso a la información genética, y su relevancia en el cáncer.

Mariam Al-Masmudi (Grupo de Metástasis Cerebral). Esclarecerá cómo las metástasis cerebrales interactúan con los circuitos neuronales para entender el origen de los trastornos neurocognitivos en pacientes.

Ivo Hernández (Grupo de Inestabilidad Genómica). Estudiar el papel de los mecanismos de reciclaje celular en el desarrollo y prevención del cáncer.

Teresa Martí (Grupo de Melanoma). Buscar un nuevo talón de Aquiles para el tratamiento del melanoma y la metástasis.

Jiangchuan He (Grupo de Epidemiología Genética y Molecular). Investigar el efecto protector que parece tener la alergia asmática sobre el riesgo de desarrollar cáncer de páncreas.

La AECC concedió el año pasado 233 ayudas de investigación, por un total de 29,4 millones de euros. 60 de estas ayudas se desarrollan en la Comunidad de Madrid. El principal criterio para elegir los proyectos, indica la AECC, es la probabilidad de que contribuyan a prolongar la supervivencia media de los y las pacientes de cáncer hasta situarla en un 70% para 2030. Se ha valorado por tanto especialmente el que los resultados de la investigación puedan ser trasladados lo antes posible a la práctica clínica.

Actualmente la supervivencia a cinco años desde el diagnóstico se sitúa en España en el 55,3% en los hombres y de 61,7% en las mujeres, según el último informe anual de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM).

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La molécula en que se basa una posible nueva terapia contra melanoma también es clave en enfermedades autoinmunes

Hace tres años, en 2021, el Grupo de Microambiente y Metástasis del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) descubrió el que podría llegar a ser uno de los primeros tratamientos contra la metástasis de melanoma en sus etapas iniciales. Los investigadores, liderados por Héctor Peinado, encontraron una de las principales moléculas responsables de preparar el terreno en la parte del organismo donde se reproducirá el tumor, y comprobaron, en modelos animales, que bloqueándola se reducen las metástasis.

La molécula en cuestión se llama NGFR. En estos años han comprobado la efectividad del compuesto que impide su acción, y también que no es tóxico. Ahora preparan “una publicación que presenta los resultados de su uso en combinación con inmunoterapia para tratar el melanoma”, dice Peinado.

NGFR podría servir además como biomarcador de metástasis temprana de melanoma, lo que permitiría anticiparse al avance de la enfermedad.

Pero, mientras la investigación avanza en ese sentido, el grupo del CNIO ha querido entender también qué hace la molécula NGFR en el organismo sano, cuando no hay cáncer. Así acaban de descubrir que NGFR también es clave para que el cuerpo desarrolle una respuesta inmunitaria efectiva, y que puede ser una diana importante para el control de enfermedades autoinmunes.

Acaban de publicarlo en la revista Cell Reports, en un artículo con Alberto Hernández como primer autor.

Centro germinal con estructura aberrante por la falta de NGFR. Los linfocitos B en proceso de maduración se muestran en verde y las células que generan la estructura, en rojo./Alberto Hernández. CNIO
Centro germinal con estructura aberrante por la falta de NGFR. Los linfocitos B en proceso de maduración se muestran en verde y las células que generan la estructura, en rojo. / Alberto Hernández. CNIO

Sin NGFR las células de defensa no se ‘entrenan’ bien

“Mientras desarrollábamos una terapia contra la metástasis observamos que al bloquear NGFR los ganglios linfáticos estaban hipertrofiados, y decidimos estudiar el fenómeno”, explica Peinado.

Los ganglios linfáticos son una parte esencial del sistema inmunitario, el lugar principal donde las células de defensa, los linfocitos (glóbulos blancos) se exponen a moléculas de agentes infecciosos para aprender a reconocerlos. El estudio que ahora se publica muestra que NGFR tiene un papel importante en este proceso.

“Los linfocitos B son como soldados que disparan anticuerpos y nos ayudan a defendernos de patógenos e infecciones. Pero para ser efectivos, los linfocitos tienen que entrenarse y ser seleccionados en unas estructuras específicas de los nódulos linfáticos llamadas centros germinales. Cuando falta NGFR estas estructuras son claramente anormales y los linfocitos no maduran correctamente. Como consecuencia, en lugar de atacar a los patógenos los linfocitos acaban disparando contra el propio organismo”, comenta Hernández.

NGFR modula la respuesta defensiva del cuerpo

Los investigadores del CNIO generaron ratones que no tienen NGFR. Estos animales desarrollan defensas dirigidas contra el propio organismo sano, algo que ocurre en enfermedades autoinmunes, como el lupus y la enfermedad de Crohn.

“Esto nos dice que NGFR regula la efectividad de la respuesta inmunitaria”, explica Peinado. “Al eliminar NGFR el animal tiene una respuesta menos efectiva y por eso se desarrolla esta autoinmunidad”.

El trabajo contribuye a entender el papel de esta molécula como moduladora de la respuesta inmunitaria, y abre una conexión de NGFR con las enfermedades autoinmunes. También es “un paso más en la comprensión de la relación entre sistema inmunitario y el cáncer”, señala Peinado.

La respuesta inmunitaria tiene que ver con la capacidad de vencer el tumor. El objetivo aquí es “desarrollar nuevas terapias que modulen los niveles de NGFR para desarrollar una respuesta anti-tumoral efectiva y reducir el desarrollo de enfermedades autoinmunes”.

Los investigadores creen que logrando el balance perfecto, la estrategia de bloqueo de NGFR será más efectiva y permitirá el desarrollo de nuevas terapias.

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Boletín Amigos/as del CNIO 48

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La urgencia por evitar una sexta extinción masiva inspira ‘End (dos prólogos)’, la película de Dora García para CNIO Arte 2024

La catástrofe climática, la memoria humana y la voz femenina se entretejen en END (dos prólogos), la película realizada para CNIO Arte 2024 por la artista Dora García, Premio Nacional de Artes Plásticas 2021, en colaboración con David Nogués-Bravo, macroecólogo del Globe Institute de Copenhague. La obra se ha presentado hoy en Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

Dora García (izquierda), Maria A. Blasco y David Nogués-Bravo. / Laura M. Lombardía. CNIO.
Dora García (izquierda), Maria A. Blasco y David Nogués-Bravo. / Laura M. Lombardía. CNIO.

CNIO Arte es la iniciativa del CNIO, con el apoyo de la Fundación Banco Santander, que promueve el diálogo entre artistas y científicos/as como forma de transmitir la importancia de la ciencia a la sociedad. 

Esta séptima edición de CNIO Arte se ha centrado en el cambio climático. Sus protagonistas viajaron a un escenario en el que las consecuencias de este fenómeno global se dejan sentir a un ritmo mayor que en el resto del planeta: el Ártico. A partir de su estancia el pasado agosto en el archipiélago de Svalbard (Noruega), Dora García creó la pieza audiovisual END (dos prólogos).

“El cambio climático es hoy uno de los grandes problemas para la humanidad”, dijo Maria A. Blasco. “Contemplar la obra me hizo pensar que el mensaje de la ciencia respecto al cambio climático es muy claro, transparente; el del arte en cambio es más personal y sujeto a la interpretación, pero igualmente necesario”.

El paisaje ártico y James Joyce

End (dos prólogos) arranca con reflexiones de Nogués-Bravo sobre la realidad ecológica del planeta con, de fondo, el entorno natural de Svalbard: “Los científicos tenemos hoy los datos, métodos y herramientas para saber qué va a pasar en el futuro y cómo podemos evitar la pérdida de biodiversidad biológica. Si no hacemos caso estamos en camino hacia la sexta extinción masiva”.

Sin embargo, afirma Nogués-Bravo, “el deshielo del Ártico aún no es irreversible, y entrar en pánico desde luego no nos sirve para nada”.

Ya hay estimaciones del coste de la pérdida de biodiversidad “que equivale al doble del PIB español anual” y nos urge a asumir que “una naturaleza sana es una naturaleza que ahorra dinero”.

La obra combina imágenes de naturaleza polar con escenas de la coreógrafa y performer noruega Mette Edvardse mientras memoriza el críptico texto de James Joyce Finnegans Wake (1939).

Fragmento de END (dos prólogos)

Pérdida de belleza

En el debate posterior al pase de la obra, moderado por el conservador de CNIO Arte Juan de Nieves, Blasco habló de su propia toma de conciencia de las implicaciones de la actual emergencia ambiental: “me di cuenta de que el cambio climático no va a afectar solo a lo que parece obvio, sino que va a suponer una pérdida de belleza, de la posibilidad de encontrar ciertos fármacos contra el cáncer […]. Me pareció de una importancia tal, que CNIO Arte 2024 debía dedicarse a este tema”.

Nogués-Bravo, por su parte, explicó que los macroecólogos “intentamos tener una visión global de la diversidad de la vida, entendiendo que el planeta es un sistema conectado […]. Hace 30 años observamos que incluso los renos en el Ártico estaban respondiendo a la corriente oceánica ecuatorial de El Niño”.

Entender las implicaciones del cambio climático

Dora García recurrió al trabajo de Mette Edvardse con la obra de Joyce al pensar “en la enormidad de la tarea que supone prepararse para el cambio climático. Sólo me podía acercar a ella con prólogos infinitos, para entender todas las implicaciones que tiene”.

Finnegans Wake acaba en medio de una frase cuyo final es el principio, y trata de la muerte del personaje femenino y ese personaje es el río, el agua, el mar, la desembocadura, como las que rodamos en Svalbard. Era una manera de ligar la idea del fin del mundo con el final de una vida humana y con la idea de la memoria”.

Stand propio en ARCO

END (dos prólogos) quedará expuesta en el CNIO hasta la próxima edición de la feria de Arte Contemporáneo ARCO del 6 al 10 de marzo, donde el CNIO contará un año más con stand expositivo propio (9B29).

Simposio en el museo Thyssen

En consonancia con CNIO Arte 2024, el próximo miércoles 21 de febrero se celebrará el V Simposio de Arte y Ciencia, titulado El arte, la ciencia y la ecología ante el cambio climático, en el Museo Thyssen-Bornemisza. Intervendrán Carlos Jiménez, profesor emérito de Estética de la Universidad Europea de Madrid, historiador y crítico de arte; Esther Pizarro, artista multidisciplinar, investigadora y catedrática de la Universidad Europea de Madrid; Anna Traveset, bióloga e investigadora del CSIC; Jaime Vindel, historiador del arte y la cultura e investigador del CSIC; y los protagonistas de CNIO Arte 2024, Dora García, y David Nogués-Bravo.

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Una nueva inmunoterapia contra el mieloma múltiple muestra en el laboratorio más efectividad que la CAR-T ya en uso

Células STAb-T específicas de BCMA (rojas) reconocen y atacan a las de mieloma (azul). /Anaïs Jiménez-Reinoso (Unidad Inmunoterapia del Cáncer H12O-CNIO) y Manuel Pérez e Isabel Peset (Unidad de Microscopía Confocal). CNIO.

La inmunoterapia está mejorando ya las opciones de tratamiento en muchos cánceres, pero los grupos de investigación siguen explorando formas de potenciar el sistema inmune del organismo y dirigirlo contra el tumor.

Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y el Hospital Universitario 12 de Octubre han desarrollado una nueva inmunoterapia contra el mieloma múltiple que ha demostrado, en el laboratorio, ser más efectiva que la inmunoterapia que se emplea ahora de manera preferente en el tratamiento de este tumor.

Células ‘puñal’

La nueva inmunoterapia contra el mieloma múltiple se basa en las llamadas células puñal, por su acrónimo en inglés, células STAb. Ha sido probada solo en modelos experimentales, por lo que aún debe superar ensayos clínicos (en humanos) y, por tanto, pasarán al menos dos años antes de que llegue a la clínica.

El trabajo, coordinado por Luis Álvarez-Vallina, jefe de la Unidad de Investigación Clínica en Inmunoterapia del Cáncer H12O-CNIO, se publica en la revista Science Translational Medicine. Es una colaboración de esta unidad con el instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras; el Hospital Clínic de Barcelona; y las Universidades de Salamanca y Complutense de Madrid.

El mieloma múltiple es el segundo cáncer hematológico más común en adultos, solo por detrás de los linfomas. “En los últimos años estos cánceres se están empezando a tratar con inmunoterapia de células CAR-T -explica Luis Álvarez-Vallina-, que han supuesto una mejora sustancial respecto a las herramientas terapéuticas que existían antes. A pesar de ello, y aunque los pacientes sobreviven ahora más tiempo, se trata de una enfermedad en la que una proporción importante de pacientes recae, y son necesarios tratamientos para las recaídas”.

Evolución de la CAR-T convencional

El tratamiento con células CAR-T –acrónimo en inglés de terapia de células T con receptores quiméricos de antígenos– consiste en modificar en el laboratorio las células inmunitarias linfocitos T (los glóbulos blancos) de la persona enferma, para que sean capaces de reconocer y combatir las células tumorales. El estudio que ahora se publica en Science Translational Medicine compara la CAR-T convencional contra el mieloma múltiple con la inmunoterapia basada en células puñal o STAb-T.

Las células puñal o STAb-T pueden considerarse una evolución de las células CAR-T. En ambos casos las células modificadas en el laboratorio reconocen un mismo antígeno, llamado BCMA, que solo está presente en las células tumorales, de forma que se dirigen y atacan solo a las células de cáncer. Pero las STAb-T tienen algunas ventajas.

Ventajas de las células puñal

Los resultados ahora publicados muestran que las células STAb-T superan a las CAR-T en que logran reclutar a otras células T del organismo que no han sido modificadas, para que también combatan a las células cancerígenas. Se amplifica así el efecto de la terapia.

Además, las STAb-T salvan un obstáculo que en cambio frena a las CAR-T. En algunos pacientes con mieloma múltiple el antígeno BCMA –que identifica a las células tumorales– se encuentra en forma soluble cuando hay mucha carga tumoral. Sucede que el hecho de que el antígeno sea soluble impide la actividad de las células CAR-T, pero no afecta a las STAb-T, según muestra la investigación ahora publicada.

Memoria inmunológica

“Por último, también demostramos que las células STAb-T generan memoria inmunológica”, asegura Álvarez-Vallina. Tras recrear la enfermedad en los animales modelo y tratarles con células STAb-T, el equipo obtuvo células de diversos órganos, fundamentalmente bazo y médula ósea, y observaron la generación de células STAb-T de memoria.

“Esto es muy importante -explica Álvarez-Vallina- porque sabemos que la persistencia de las células CAR-T en el organismo, es decir la memoria inmunológica, se relaciona con la amplitud del efecto antitumoral y, por lo tanto, con un mejor control de la enfermedad. Que hayamos demostrado que en la inmunoterapia STAb-T también se generan células memoria probablemente está indicando que podríamos tener un control a largo plazo de la enfermedad en los pacientes tratados”.

El grupo de investigación aspira a hacer un ensayo clínico en colaboración con el Hospital Universitario 12 de Octubre para tratar a personas con mieloma múltiple con esta nueva inmunoterapia STAb-T.

Ya hay una inmunoterapia con células puñal STAb-T en ensayo en pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B).

Financiación

El grupo de Luis Álvarez-Vallina está financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, la Comunidad de Madrid, la Fundación CRIS contra el Cáncer, la Asociación Española contra el Cáncer y la Fundación La Caixa. El grupo del instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras está financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación, el Instituto de Salud Carlos III, el European Research Council, y la Fundación La Caixa.

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CNIC Conference Cardiovascular Risk Factors and Brain Health

These scientific gatherings have established themselves as a global reference for researchers since their first meeting in 2011.The increasing epidemic of cardiovascular disease (CVD) is attributed to the rising prevalence of modifiable cardiovascular risk factors (CVRFs). Obesity and its subsequent consequences, including cardiometabolic syndrome, are alarmingly on the rise among young people. It is evident that cognitive decline in older adults is influenced by cardiovascular health, with vascular and metabolic mechanisms proposed to underlie its etiology. Consequently, CVD is recognized as the fundamental cause of a broad spectrum of cognitive syndromes globally defined as vascular cognitive impairment and dementia (VCID). Several studies also highlight the role of CVD and cardiovascular and metabolic risk factors (CVMRFs) as adjuvants for the expression of other types of dementia, particularly Alzheimer’s disease (AD), which has already been described as vascular dysfunction by Alois Alzheimer in his initial report on the disease.

Therefore, cardiovascular and metabolic risk factors, even in subclinical stages, emerge as significant drivers of cognitive decline. However, little is known about their interplay during their long preclinical phases and how they influence each other. Given the increasing prevalence of cognitive impairment due to progressive population aging and the growing burden of CVMRFs, there is an urgent need to better understand the mechanisms driving these processes and their interactions to implement efficient preventive strategies.

The CNIC Conference on ‘Cardiovascular Risk Factors and Brain Health‘ will cover various critical areas in the field, including:

  1. Cardiovascular determinants of brain health
  2. Neuroinflammation and neuroimmune interactions in stroke and cognitive impairment
  3. Neurovascular complex and clearance pathways
  4. Translational challenges in stroke and vascular dementia

Organizers:

  • Valentin Fuster (CNIC / Mount Sinai Medical Center)
  • M. Angeles Moro (CNIC)
  • Marta Cortes-Canteli (CNIC / Institute for Health Research. FJD)
  • Costantino Iadecola (Weill Cornell Medicine Feil Family Brain & Mind Research Institute)

Speakers: (Preliminary list of Invited Speakers)

  • Anna M. Planas (Barcelona Institute for Biomedical Research. CSIC)
  • Blanca Diaz-Castro (UK Dementia Research Institute)
  • Helene Girouard (Université de Montréal)
  • Katerina Akassoglou (Gladstone Institutes)
  • Pilar Martín (CNIC)
  • Axel Montagne (UK Dementia Research Institute)
  • Chris Schaffer (Cornell University)
  • Iben Lundgaard (Lund University)
  • Martin Dichgans (Munich Center of Neurosciences)
  • Rebecca F. Gottesman (National Institute of Neurological

At the conference website you can access registration to attend, check the program, and submit an abstract (Deadline: April 2, 2024).

 

El nuevo secretario de Estado de Ciencia recibe a la Alianza SOMMa

El pasado 5 de febrero, el nuevo secretario de Estado de Ciencia, Innovación y Universidades, Juan Cruz Cigudosa, recibió en la sede del ministerio a la presidencia de la alianza SOMMa, liderada por María José Sanz, directora del Basque Centre for Climate Change (BC3), junto a su Vicepresidente primero, Antonio Molina, director del Centro de Biotecnología y Genómica de Plantas (CBGP-UPM-INIA/CSIC), y su Vicepresidenta segunda, Isabel Márquez, directora científica del proyecto Severo Ochoa del Instituto de Astrofísica de Andalucía (IAA-CSIC).

El objetivo de este primer encuentro en 2024 ha sido retomar la dinámica de reuniones de trabajo que se han venido desarrollando en el último año, basado en un modelo colaborativo y de diálogo permanente entre nuestra alianza y el Ministerio, que favorezca el avance e implementación de distintas cuestiones claves para la ciencia en nuestro país.

Desde el Ministerio se reconoce a nuestra alianza como un interlocutor representante de la comunidad científica, que les permite estar conectados con la realidad cotidiana y diversidad de nuestros centros y unidades excelencia, y valoran positivamente nuestra capacidad para identificar y potenciales incidencias en la gestión de la I+D+i, y realizar propuestas que permitan trabajar coordinadamente para mejorar la investigación y gestión científica.

Desde el Ministerio existe un firme compromiso por trabajar de forma coordinada con SOMMa, en temas como la implementación de la Ley de la Ciencia,Tecnología e Innovación asi como la reciente Ley Orgánica del Sistema Universitario (LOSU) LOSU así como en el desarrollo de actividades relacionadas con la Ciencia Abierta.

El CNIO organiza un ‘directo’ en Instagram para hablar de ciencia con adolescentes (y con todo el mundo)

Será el viernes 9 de febrero, a las 18:00 h. El objetivo del directo de Instagram organizado por el CNIO (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas) con ocasión del Día Internacional de la Mujer y la Niña en la Ciencia es conquistar las redes sociales hablando de ciencia de manera atractiva y comprensible, alimentando la curiosidad (¡pero sin saciarla del todo!).

Las investigadoras del CNIO Neibla Priego, del Grupo de Metástasis Cerebral, e Isabel Espejo, del Grupo de Telómeros y Telomerasa Fundación Humanismo y Ciencia, hablarán de qué las ha llevado a hacer lo que hacen, de sus obstáculos y recompensas, de su día a día, de sus aspiraciones… De cómo es la vida de dos jóvenes científicas. También, por supuesto, responderán las preguntas del público.

Con este acto el CNIO quiere dirigirse sobre todo al público adolescente o muy joven, que está quizás en el proceso de escoger qué estudiar. Pero todas las personas interesadas en la investigación del cáncer disfrutarán sin duda un rato en vivo con Neibla e Isabel.

Neibla Priego explora opciones terapéuticas y diagnósticas para la metástasis cerebral, que aparece en el 10-40% de tumores originados en otros órganos. Neibla es la primera autora de un estudio que describe cómo un compuesto llamado silibinina reduce la metástasis cerebral.

Isabel Espejo investiga los telómeros, las estructuras en los extremos de los cromosomas que son esenciales para proteger el material genético dentro de cada célula del organismo. Comprender en profundidad el funcionamiento de los telómeros es útil en la investigación del envejecimiento, y también para encontrar estrategias contra el cáncer y otras enfermedades. Isabel tiene un contrato postdoctoral Amigos/as del CNIO, financiado en su mayor parte por La Roche-Posay (L’Oréal España).

Neibla Priego es una de las siete investigadoras del CNIO que explican el porqué de su pasión por la ciencia en este vídeo. Las demás son Maria A. Blasco, Eva González Suárez, Francisca Mulero, Neibla Priego, Bruna Calsina, Carmen Varela y Aleksandra Sirozh.

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Primera ‘película’ a escala atómica de microtúbulos en construcción, un proceso clave para la división celular

Primeros pasos en la creación de microtúbulos. Crédito: Marina Serna/CNIO.

En nuestro organismo las células se dividen constantemente. Con cada división la información genética contenida en los cromosomas se duplica, y cada célula hija recibe una copia completa del material genético. Es un proceso sofisticado, un mecanismo de relojería que implica refinados y veloces cambios dentro de la célula. Para hacerlos posibles, la célula cuenta con los microtúbulos, estructuras diminutas con forma, efectivamente, de tubo. Hace tiempo que se busca entender cómo se forman.

Ahora, por primera vez, investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG), el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (IBMB-CSIC) han logrado el equivalente a construir una película que muestra cómo las células humanas inician la formación de sus microtúbulos.

Los hallazgos, publicados hoy on-line en la revista Science, resuelven un problema planteado hace años y sientan así las bases de futuros avances en el tratamiento de enfermedades que van desde el cáncer a los trastornos del neurodesarrollo.

Largas ‘sogas’ que ayudan a dividir los cromosomas

Óscar Llorca, director del programa de Biología Estructural del CNIO y coautor principal del trabajo, describe lo que ocurre en la célula cuando empieza la división celular: “Los cromosomas, una vez tienen la información genética duplicada, se colocan en el centro de la célula y esta, de manera extraordinaria, genera rápidamente desde sus dos extremos grandes tubos que enganchan a los cromosomas y tiran de cada una de las copias hacia los dos polos de la célula. Solo entonces es posible encapsular una copia de todo nuestro material genético en cada célula hija”.

Las estructuras que se lanzan, “como largas sogas que alcanzan a los cromosomas para dividirlos”, explica Llorca, son los microtúbulos. “Por eso decimos que los microtúbulos tienen un papel clave en la división celular. Necesitamos comprender muy bien los mecanismos que disparan la formación de estos microtúbulos, en el sitio y momento adecuados”.

También son las ‘autopistas celulares’

Los microtúbulos son tubos de milésimas de milímetro de largo y nanómetros [millonésimas de milímetro] de diámetro. Además de ser claves para la división celular, actúan como autopistas para transportar componentes celulares entre zonas distintas de la célula. También son elementos estructurales que dan forma a la propia célula, entre otras tareas. Entender bien su formación tiene implicaciones para múltiples áreas de la biomedicina.

“Los microtúbulos son componentes críticos de las células. Aquí captamos cómo es su proceso de formación dentro de células humanas. Dado el papel fundamental de los microtúbulos en la biología celular, esto podría conducir en el futuro a nuevos enfoques terapéuticos para una amplia gama de trastornos”, explica el Profesor de Investigación ICREA Thomas Surrey, investigador del CRG y co-autor principal del artículo en Science.

Un anillo molecular que dispara la formación de microtúbulos

Las imágenes en alta resolución ahora obtenidas responden una pregunta que lleva años en el aire: cómo empieza la formación de los microtúbulos en las primeras etapas de la división celular.

Ahora se sabe que todo arranca cuando se cierra, formando un anillo, una compleja estructura formada por varias proteínas llamada gTuRC (se pronuncia ‘gammaturc’).

La forma de gTuRC, su estructura tridimensional, se descubrió hace pocos años, y sorprendió a los investigadores. Se esperaba que gTuRC fuera un anillo cerrado que actúa como molde base sobre el que se construye el microtúbulo; pero gTuRC se mostraba como una arandela abierta. Sus dimensiones y forma eran incompatibles con las de un molde de los microtúbulos.

Microtúbulos en construcción sobre el ‘anillo’ γTuRC, visualizados mediante criomicroscopía electrónica (crio-EM). Vistas lateral y desde arriba (abajo izquierda). Crédito: Marina Serna/CNIO.

El nuevo trabajo del CRG y el CNIO desvela el mecanismo por el que gTuRC se cierra en un anillo y se convierte efectivamente en un molde perfecto, capaz de lanzar la formación de los microtúbulos. El cierre de gTuRC se produce cuando se le engancha la primera pieza molecular de un microtúbulo.

“Ese es el truco que usa la célula para cerrar gTuRC”, explica Llorca. “En cuanto entra este primer ladrillo, una región de gTuRC es capaz de engancharlo y, a modo de un lazo, actúa como un herraje que tira del anillo hasta conseguir cerrarlo y lanzar el proceso”.

Visualizar este proceso ha requerido purificar gTuRC de células humanas y reproducir el proceso de iniciación de los microtúbulos en el tubo de ensayo. Las muestras se han observado con crío-microscopios electrónicos y en el análisis de datos se ha empleado inteligencia artificial.

Un millón de fotogramas de una película a escala atómica

Uno de los retos ha sido enfrentarse a la alta velocidad del proceso de construcción de los microtúbulos. El grupo del CRG consiguió ralentizarlo en el laboratorio, y además detener el crecimiento de los microtúbulos para poder analizar las etapas iniciales del proceso.

“Teníamos que encontrar condiciones que nos permitieran obtener imágenes de más de un millón de microtúbulos en proceso de nucleación antes de que crecieran demasiado, y oscurecieran la acción de γ-TuRC. Lo logramos utilizando técnicas moleculares de nuestro laboratorio y congelando después las muestras de microtúbulos”, explica Cláudia Brito, investigadora postdoctoral en el CRG y primera autora del estudio.

Los microtúbulos en construcción se observaron en la Plataforma de Criomicroscopía Electrónica del IBMB-CSIC, situada en el Centro Conjunto de Microscopía Electrónica (JEMCA), dentro del Sincrotrón ALBA.

“Se congelaron en una fina capa de hielo, preservando la forma natural de las moléculas implicadas”, explica Pablo Guerra, responsable de esta Plataforma. Se determinaron así las mejores condiciones experimentales para observar microtúbulos en formación. Las mejores muestras congeladas se enviaron al BREM (Basque Resource for Electron Microscopy) para la toma de imágenes, y estas se transfirieron a Marina Serna y Oscar Llorca, en el CNIO, para su análisis y determinación de las estructuras tridimensionales a resolución atómica.

Inteligencia artificial para el montaje

En la práctica, tener más de un millón de microtúbulos en distintas fases de crecimiento equivale a contar con muchos fotogramas de una película en alta resolución. ‘Solo’ hay que ordenarlas de la manera correcta, para ver la película en marcha. Esa labor correspondió al equipo del CNIO, que recurrió para completarla a técnicas de inteligencia artificial.

“Determinar la estructura tridimensional de los microtúbulos en crecimiento a partir de las imágenes del microscopio ha sido extraordinariamente complejo. Hemos necesitado múltiples herramientas de procesamiento digital de imagen”, explica Marina Serna, investigadora del CNIO.

Para Llorca, “el gran reto ha sido analizar a alta resolución las imágenes de un proceso dinámico, donde estábamos observado a la vez varias etapas. Esto ha sido posible gracias al uso de redes neurales, que nos han permitido ordenar toda esa complejidad”.

El resultado son estructuras tridimensionales a resolución atómica que representan las distintas etapas de cómo se inicia la construcción de un microtúbulo, y de cómo el anillo de γ-TuRC se convierte en el molde que lanza la formación de los microtúbulos.

γ-TuRC iniciando el proceso de nucleación (izquierda) frente a γ-TuRC cerrándose (derecha). Una vez cerrada, la base está asentada y se pueden añadir tubulinas para hacer el microtúbulo tan largo como sea necesario. Crédito: Marina Serna/CNIO
γ-TuRC iniciando el proceso de nucleación (izquierda) frente a γ-TuRC cerrándose (derecha). Una vez cerrada, la base está asentada y se pueden añadir tubulinas para hacer el microtúbulo tan largo como sea necesario. Crédito: Marina Serna/CNIO

Implicaciones para la salud

Como explica Llorca, “este hallazgo es relevante porque hemos abordado un mecanismo muy básico de la división celular, que no sabíamos cómo ocurría en los seres humanos”.

Es un conocimiento básico útil para aprender a corregir los errores en el funcionamiento de los microtúbulos, que se asocian al cáncer, a trastornos del desarrollo neurológico y a otras afecciones que van desde los problemas respiratorios a las cardiopatías.

“Algunos de los fármacos utilizados hoy para tratar el cáncer impiden la formación o la dinámica de los microtúbulos”, dice Llorca. “Sin embargo, estos fármacos afectan a los microtúbulos indiscriminadamente, tanto en células de cáncer como en sanas, dando lugar a efectos secundarios. Conocer en detalle cómo se forman los microtúbulos puede contribuir al desarrollo de tratamientos más dirigidos que afecten la formación de microtúbulos y permitan avanzar en el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades”.

Siguiente paso: entender la regulación

Thomas Surrey, por su parte, explica los pasos siguientes en el conocimiento de los microtúbulos, que pasan por entender cómo se regula la formación: “El proceso de nucleación decide dónde están los microtúbulos en una célula y cuántos tiene. Es probable que los cambios conformacionales que observamos estén controlados por reguladores aún por descubrir en las células. En otros estudios se han descrito varios candidatos, pero su mecanismo de acción no está claro”.

Los próximos trabajos, “que aclaren cómo se unen los reguladores a γ-TuRC y cómo afectan a los cambios conformacionales durante la nucleación, podrían transformar nuestra comprensión del funcionamiento de los microtúbulos y, con el tiempo, ofrecer sitios alternativos a los que uno podría querer dirigirse para impedir que las células cancerosas sigan el ciclo celular”, concluye Surrey.

Financiación

El trabajo realizado en el laboratorio de Surrey ha contado con el apoyo del Ministerio de Ciencia e Innovación español a la asociación EMBL, el Centro de Excelencia Severo Ochoa y el Programa CERCA de la Generalitat de Catalunya, así como del Instituto Francis Crick, que recibe su financiación básica de Cancer Research UK, el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido y el Wellcome Trust. T.S. agradece también el apoyo del Consejo Europeo de Investigación y del Ministerio de Ciencia e Innovación español. C.B. recibió el apoyo de EMBO y una beca Marie Curie.

El trabajo en el laboratorio de Llorca fue financiado por la Agencia Estatal de Investigación, Ministerio de Ciencia e Innovación; el laboratorio de O.L. también contó con el apoyo del Instituto Nacional de Salud Carlos III al CNIO. La Plataforma CryoEM IBMB-CSIC está apoyada por el proyecto (IU16-014045 (CRYO-TEM) de la Generalitat de Catalunya y por “ERDF A way of making Europe”, de la Unión Europea.

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Nature Cardiovascular Research: New approach to the design of therapies that enhance the effect of cholesterol-lowering drugs

A research team based at the  Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) in Madrid and Aarhus University in Denmark has identified an important mechanism that can result in the regression, or shrinkage, of atherosclerotic plaques. The study identifies cells derived from the smooth muscle cells in the arterial wall as a new target for future therapies.

The identified mechanism, described in a paper published in Nature Cardiovascular Research, relies on a type of inflammatory signaling in a subset of smooth muscle cells involved in the growth of atherosclerotic plaques. According to Jacob F. Bentzon, head of the teams at the CNIC and Aarhus University, “the discovery of this mechanism opens up new opportunities to design targeted therapies to enhance the beneficial effect of cholesterol-lowering drugs and lead to more effective lesion regression in patients with advanced atherosclerosis”.

Smooth muscle cells are constituents of the arterial wall, and their proliferation and transformation into derived cell types during atherosclerosis contributes to cardiovascular and cerebrovascular disorders such as heart attack and stroke

Blood cholesterol is the main cause of atherosclerosis, and reducing its levels through a healthy lifestyle or specific medication such as statins provides an effective way to prevent the development of high-risk atherosclerosis.

In individuals who have already developed advanced atherosclerosis, lowering cholesterol levels also helps to reduce the risk of irreversible lesions that cause myocardial or cerebral infarctions. However, the mechanisms behind these effects have not been fully explained.

“Our research findings show that when cholesterol lowering is initiated in mice with advanced atherosclerosis, the smooth muscle-derived cells that cause plaques to grow becomes less numerous, while other types of smooth muscle-derived cells responsible for stabilizing plaques are preserved,” explained first author Laura Carramolino.

 

Secciones transversales de aorta de ratones con placas de aterosclerosis tras 20 semanas alimentados con dieta grasa (A) o tras 16 semanas de dieta grasa y 4 semanas de regresión.

 

In the study published in Nature Cardiovascular Research, the CNIC and Aarhus University researchers show that specific cell subtypes derived from smooth muscle cells disappear from plaques after cholesterol depletion, causing atherosclerotic plaques to shrink. The team also identified part of the mechanism that underlies these beneficial effects.

Laura Carramolino emphasized that the study was possible thanks not only to “new techniques that allow a more detailed analysis of the behavior of smooth muscle-derived cells in atherosclerosis, but also to formidable teamwork with the CNIC Technical Units”.

The CNIC specializes in experimental mouse models, advanced microscopy, genomic analysis, and bioinformatics, Carramolino added.

The research was funded by the European Research Council (No 866240, JFB), the Ministry of Science and Innovation (PID2019-108568RB-I00, JFB), and the Novo Nordisk Foundation in Denmark (NNF17OC0030688, JFB).

El “runrún” de José Mota en el Día Mundial Contra el Cáncer

“Soy José Mota y estoy aquí con el runrún… Llevo dándole vueltas varios días… ¡A ver cómo comunico esto para que llegue el mensaje!”.

Por una vez José Mota no quiere hacer reír. Quiere ayudar a concienciar sobre la importancia de investigar el cáncer, protagonizando altruistamente la campaña del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) con ocasión del Día Mundial Contra el Cáncer, el 4 de febrero.

“Quiero que os llegue: sabemos que hoy en día la mitad de los cánceres se curan. Y sabemos también que muchos cánceres se convierten en algo parecido a una

enfermedad crónica. ¿Sabéis por qué? Es gracias a la investigación”, dice José Mota en un vídeo realizado por el CNIO.

El humorista ha querido protagonizar la campaña del CNIO porque “el cáncer nos afecta a todos. Tendemos a pensar que no nos va a tocar a nosotros, pero directa o indirectamente sí nos va a afectar, y quiero vivir en una sociedad capaz de plantarle cara”.

“Seamos parte de la solución”

De ahí el lema: Seamos parte de la solución. A más investigación, menos cáncer.

El cáncer es una de las primeras causas de muerte en todo el mundo. La Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) prevé un aumento del 47% en la incidencia global del cáncer en las próximas dos décadas, un fenómeno asociado entre otros factores al envejecimiento poblacional (la incidencia es el número de casos nuevos de una enfermedad en una población y en un periodo determinados).

Pero también hay buenas noticias. Pese al aumento en el número de casos de cáncer, en los países desarrollados se ha conseguido una disminución de la mortalidad por cáncer gracias los programas de detección precoz y a los tratamientos.

Como indica el informe de 2023 de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), “la mortalidad por cáncer en España ha experimentado un fuerte descenso en las últimas décadas”, una tendencia que refleja “las mejoras en la supervivencia de los pacientes con tumores debido a las actividades preventivas, las campañas de diagnóstico precoz, los avances terapéuticos, y, en varones, la disminución de la prevalencia del tabaquismo”.

Donaciones para contratos a jóvenes

El conocimiento que permite diseñar programas de prevención y mejorar los test diagnósticos y las terapias solo es posible gracias a la investigación.

Mota anima a la sociedad a contribuir directamente a la investigación contra el cáncer que se hace en el CNIO con aportaciones a la iniciativa filantrópica Amigos/as del CNIO.

Estas donaciones se destinarán íntegramente a la contratación de jóvenes investigadores e investigadoras, para abrir nuevas líneas de investigación con las que comprender, diagnosticar y abordar el cáncer.

Las donaciones se pueden llevar a cabo a través de este enlace; de la línea telefónica habilitada para este fin 91 7328 065; o a través del código BIZUM 03427.

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La artista Clara Montoya presenta su obra Ignota, resultado de la primera residencia artística en el CNIO

La ciencia y el arte pueden inspirarse mutuamente. De esa premisa nacen las iniciativas de arte y ciencia del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), como el programa CNIO Artistic Residences puesto en marcha en colaboración con la Fundación Española para la Ciencia y la Tecnología (FECYT).

Clara Montoya (Madrid 1974), la artista seleccionada en la primera edición de este programa, presentó ayer en el Auditorio Margarita Salas del CNIO el resultado de su residencia: la escultura Ignota, un gran prisma giratorio en vidrio laminado de 7 mm y tintado en negro. Está formado por tres paneles de 2,25 m de alto y 1,57 m de ancho, separados por estrechas rendijas por las que, de cerca, puede observarse su interior.

Montoya ofreció el contexto de creación de Ignota y el relato que acompaña a la obra: la pieza “conjuga la idea del cáncer como un sistema que rompe las normas dentro de otro sistema con algo discordante”, y constituye para la investigación “un territorio fractal en el que, cuanto más te adentras, más encuentras”.

Ignota “plasma un misterio, un límite entre lo conocido y lo desconocido que va trasladándose siempre a otro lugar a medida que avanza el conocimiento, obligándonos a perseguirlo”, explica Montoya.

En movimiento

Por eso la obra es opaca, solo las rendijas dejan ver el interior y lo ocultan de nuevo con el giro. Hay que moverse para perseguirlas. Al mismo tiempo, “el movimiento quiere reflejar también el pequeño motor que constituye cada una de nuestras células, el que somos nosotros mismos. El ADN que se reproduce constantemente y cuyo interior no hemos conseguido penetrar visualmente”, añade la escultora.

La intervención de Montoya estuvo seguida de una mesa redonda en la que, además de la artista, participaron Inmaculada Aguilar, directora de la FECYT; Maria A. Blasco, directora del CNIO; y Juan de Nieves, director de la Oficina de Imagen del CNIO.

La lucha por resolver un enigma

Para Inmaculada Aguilar, Ignota “inspira la sensación de que nunca se acaba la mirada compleja y constante, como la de la ciencia ante lo que estudia”. La directora de la FECYT destacó además “que esta obra dialoga con el propio espacio que la ha inspirado. Es una muestra muy poco habitual del buen maridaje entre arte y ciencia”.

Blasco aprecia “que la pieza lo refleje y absorba todo y, a la vez, resulte incomprensible, porque desconoces su interior. Remite a la capacidad de absorber y recoger datos propia del mecanismo de la ciencia”. 

La artista subrayó al respecto que “Ignota sin el CNIO no es nada, está hablando de la lucha por resolver un enigma, la investigación, toda esta institución. Incluso el material hace referencia a la fachada exterior del edificio”.

El monolito de 2001 y El viaje de Chihiro

Juan de Nieves, por su parte, señaló la referencia al concepto misterioso de monolito –presente, por ejemplo en la película 2001, una odisea del espacio– que recoge la obra, y apuntó a cómo el emplazamiento dentro del CNIO, entre la puerta giratoria y los tornos de entrada, añade elementos al relato de Montoya. En un paralelismo con el cáncer, “podría asemejarse al personaje Sin Cara de la película El viaje de Chihiro, agazapado a la espera de que le inviten a entrar para, una vez dentro, ir devorando a todos los personajes”, afirma Montoya.

El vicedirector del CNIO Óscar Fernández Capetillo confirmó ese paralelismo: “En efecto, provoca esa sensación de inquietud de enfrentarse a la bestia negra sobre la que nosotros trabajamos, pero tenemos paciencia y encontramos las rendijas para poder entrar a ella”. 

El CNIO y el arte

El CNIO tiene un importante compromiso con el mundo del arte desde la creación de CNIO Arte en 2017, un programa organizado con la ayuda de la Fundación Banco Santander. Cada año, CNIO ARTE pone en contacto a científicos y artistas de primera fila internacional y culmina con la exposición de la obra creada por el artista para la ocasión, que se expone tanto en el CNIO como en la Feria de Arte Contemporáneo ARCO.

El programa CNIO Artistic Residences, iniciado el pasado año, financia a un o una artista una estancia de seis meses en el CNIO para que cree una obra inspirada en la investigación del cáncer.

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