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Boletín Amigos/as del CNIO 49

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Congreso internacional en el CNIO sobre el cáncer y las chaperonas, las ‘obreras cualificadas’ de la fábrica de proteínas

Funcionamos porque funcionan nuestras proteínas, las nanoestructuras biológicas de que estamos hechos y de las que nuestro organismo tiene decenas de miles de tipos. Las proteínas chaperonas son una pieza clave en el engranaje que fabrica las proteínas. Son proteínas que, como obreras altamente cualificadas, ayudan a otras proteínas a plegarse correctamente. El plegamiento de una proteína es básico; las proteínas trabajan encajándose con otras moléculas como las piezas de un tetris, y su forma tridimensional –que determina con qué moléculas encaja– depende de cómo se hayan plegado. 

Los fallos en el plegamiento de las proteínas y en el correcto ensamblaje de complejos multiproteícos, especialmemte exarcebados en situaciones de estrés celular, dan lugar a enfermedades, entre ellas el cáncer, y se están estudiando compuestos que se dirigen a las chaperonas o que corrigen el plegamiento de proteínas como potencial para el tratamiento de varias enfermedades, incluido el cáncer.

Relación entre chaperonas y cáncer

En el congreso CaixaResearch Frontiers Meeting Molecular chaperones in cancer and protein quality control, que empieza hoy en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) con apoyo de la Fundación ‘la Caixa’, una veintena de personas expertas en la investigación de las chaperonas y en el control celular de la calidad de las proteínas, expondrán los últimos avances en la relación entre estas proteínas y el cáncer. 

“Las chaperonas moleculares desempeñan un papel crucial en el mantenimiento del plegamiento, la estabilidad y la función de las proteínas, tanto en estados normales como patológicos, incluido el cáncer”, explican los organizadores. “A pesar de avances significativos en los últimos años, nuestra comprensión del papel de las chaperonas en el desarrollo del cáncer y otras enfermedades sigue siendo incompleto. Esta conferencia se centrará en los recientes avances en la elucidación de la estructura y función de las chaperonas. Además, exploraremos el papel de las chaperonas y del control celular del plegamiento y calidad de las proteínas en enfermedades humanas, incluido el cáncer, y también nuevos enfoques para utilizar las chaperonas y las rutas reguladas por chaperonas en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades”. 

ORGANIZADORES: Gabriela Chiosis, Memorial Sloan Kettering Institute, NY, Estados Unidos – Nabil Djouder, CNIO, Madrid, Spain – Judith Frydman, Stanford University, Estados Unidos – Oscar Llorca, CNIO, Madrid, Spain – Paul Workman, The Institute of Cancer Research, Londres, Reino Unido.

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Nucleic Acids Research: A CNIC team has created an innovative tool for the reliable and efficient study of gene function

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A team of scientists at the Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) led by Rui Benedito has generated a novel genetic tool, called iSuRe-HadCre, that enables the induction of precise genetic alterations in whole tissues or in individual cells with high efficiency and reliability.  This new technology is set to become an important tool in biomedical research that uses mouse models to modify and understand gene function.

For decades, the gold standard method for analyzing gene function has been conditional Cre-recombinase genetics, which offers precise control over genetic alterations or gene expression.  Despite the emergence of new gene targeting technologies like CRISPR/Cas9, the Cre-Lox system in mouse models remains unparalleled in its efficiency, precision, and broad applicability in biomedical research. This method allows researchers to manipulate gene expression temporally and spatially, enabling the study of gene function in specific tissues and in specific biological or disease contexts.

However, a major drawback of the Cre-Lox system is its unavoidable variability in the efficiency and temporal control of Cre-mediated recombination depending on the specific transgenes and floxed alleles used. This variability requires the use of diverse and costly genetic and molecular controls to confirm that each Cre-dependent conditional genetic experiment has worked as intended.

To overcome these limitations, the CNIC team led by Rui Benedito previously developed the iSuRe-Cre technology, a transgenic mouse model that linked permanent Cre activity to the expression of a fluorescent reporter. This overcame the problem of false positives and the need for costly additional checks and controls to validate appropriate modification of the targeted genes. Nevertheless, this first-generation iSuRe-Cre allele still had limitations, including sporadic leakiness in some cell types, relatively low sensitivity to Cre activity, and the potential for toxicity in cells with high and permanent Cre expression.

In the new study, the CNIC team developed a new genetic tool called iSuRe-HadCre that overcomes these limitations. “This tool uses a novel inducible dual-recombinase genetic cascade that ensures expression of a fluorescent reporter in all cells that previously had, but no longer have, high Cre activity,” said first author Irene García González.

García González explained that “this transient expression of Cre is sufficient to effectively delete all genes flanked by loxP while avoiding toxicity caused by the permanent expression of Cre. In addition, the new system is not leaky in any cell type and is much more sensitive to induction by CreERT2 and its ligand tamoxifen.”

Rui Benedito predicts that “these characteristics and the superior performance of iSuRe-HadCre will make it an indispensable tool for all laboratories conducting conditional genetic studies using mouse models.”

Benedito added that iSuRe-HadCre “will be particularly valuable for imaging studies, single-cell genetic analysis, and genetic epistasis studies requiring the simultaneous modification of several genes with high efficiency and reliability.”

The study was funded by the Ministerio de Ciencia e Innovación, “la Caixa” Foundation, the European Research Council, the Leducq Foundation, the Knut and Alice Wallenberg Foundation, and the Göran Gustafsson Foundation.

 

 

Figure: iSuRe-HadCre is a new tool for effective conditional genetics in the mouse. Images show the comparison between the use of a standard Cre-reporter (Rosa26-LSL-YFP) and the new iSuRe-HadCre allele. Only iSuRe-HadCre ensures effective genetic deletions (Vegfr2 or Notch1) in tissues or single cells.

Irene Garcia-Gonzalez, Susana F Rocha, Anahita Hamidi, Lourdes Garcia-Ortega, Alvaro Regano, Maria S Sanchez-Muñoz, Mariya Lytvyn, Aroa Garcia-Cabero, Sergi Roig-Soucase, Hans Schoofs, Marco Castro, Helena Sabata, Michael Potente, Mariona Graupera, Taija Makinen, Rui Benedito, iSuRe-HadCre is an essential tool for effective conditional genetics, Nucleic Acids Research, 2024.

https://doi.org/10.1093/nar/gkae472

El envejecimiento se acelera y la vida se acorta en animales cuyas células ‘creen’ tener demasiados nutrientes, pese a llevar una dieta normal

Ante una población que envejece a un ritmo acelerado es fundamental comprender qué pasa en el organismo con el paso del tiempo, a escala molecular. Se sabe que en muchos procesos interviene el complejo de proteínas mTOR, un agente clave en múltiples funciones del organismo y en especial en el metabolismo.

Un nuevo trabajo halla ahora en modelos animales que cuando la actividad de mTOR aumenta, pero solo de forma moderada, el envejecimiento se adelanta, y la duración de la vida de los animales puede acortarse hasta en un 20%.

Dado el papel central de mTOR en el metabolismo, esta investigación da pistas para entender por qué enfermedades relacionadas con el envejecimiento aparecen o empeoran en personas con alto índice de masa corporal, un indicador relacionado con la obesidad y la inflamación. También aporta información sobre por qué la restricción calórica –un tipo de dieta asociada a una mayor longevidad en animales– puede favorecer el envejecimiento saludable, ya que ciertos genes que se activan al restringir la ingesta de nutrientes interaccionan con mTOR.

Además, se crea una nueva herramienta de investigación “para estudiar la relación entre el aumento de nutrientes y el envejecimiento de distintos órganos”, señala el autor principal Alejo Efeyan, jefe del Grupo de Metabolismo y Señalización Celular del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO).

El estudio se publica en Nature Aging. Su primera autora es Ana Ortega-Molina, que actualmente dirige su laboratorio de Metabolismo en Cáncer y Envejecimiento en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, (CBM), y colaboran en él Rafael de Cabo, del Instituto Nacional del Envejecimiento (NIA), en Bethesda, EE. UU., Consuelo Borrás y Daniel Monleón, de la Universitat de València, y María Casanova-Acebes, jefa del grupo Inmunidad del Cáncer en el CNIO.

Envejecimiento prematuro en animales que ‘creen’ comer más

La actividad del complejo de proteínas mTOR se regula en función de la cantidad de nutrientes disponibles en la célula. Los autores de este estudio idearon un sistema para engañar a mTOR, y poder así regular su actividad a voluntad en modelos animales.

El interior de las células es un continuo ir y venir de señales químicas, que se transmiten gracias a las proteínas (desde luego las células también se comunican entre sí, con señales intercelulares). El complejo de proteínas mTOR es un agente clave en la gran autopista de comunicación celular implicada en el aprovechamiento de la energía, el metabolismo de la célula. También se sabe que mTOR influye en la longevidad, aunque aún no se entiende bien cómo.

Para manipular a voluntad la actividad de mTOR el equipo del CNIO se centró no en el propio mTOR, sino en la proteína que debe enviarle la señal indicadora de la cantidad de nutrientes disponibles en la célula. Los investigadores modificaron genéticamente esta proteína para lograr que mintiera, y enviara a mTOR la señal de que hay en la célula más nutrientes de los que hay en realidad.

Así, la vía de señales químicas de mTOR se activa como si los animales estuvieran comiendo más, aunque en realidad su alimentación no varíe.

Cuando los animales con esta proteína, que engaña a mTOR, alcanzan la madurez, el funcionamiento de las células empieza a fallar y se detectan síntomas característicos del envejecimiento: la piel se vuelve más fina y aparecen daños en el páncreas, el hígado, los riñones y otros órganos. Las células del sistema inmunitario acuden a repararlos, pero se ven sobrepasadas por la cantidad de daño, se acumulan y, en lugar de reparar, desencadenan una inflamación que incrementa aún más los problemas en esos órganos.

El resultado de ese círculo vicioso es que el tiempo de vida de estos animales en que mTOR trabaja más de lo normal se acorta en un 20%, lo que en la escala humana equivaldría a unos 16 años.

En el estudio se buscó cortar ese círculo bloqueando la respuesta inmunitaria que causa la inflamación. El daño de los órganos mejoraba entonces lo suficiente como para ganar lo que en humanos serían unos años de vida.

Por ello los autores afirman que actuar sobre la inflamación crónica es “una potencial medida terapéutica que controle el deterioro de la salud”, dice Ortega-Molina

Resultados extrapolables a humanos

Lo que ocurre al actuar sobre la información que recibe mTOR, simulando un exceso de nutrientes, recuerda a un cambio propio del envejecimiento natural. El grupo del CNIO comparó su modelo con colonias de ratones que envejecen naturalmente, tanto propias como del del Instituto Nacional del Envejecimiento (NIA).

Por ejemplo, la actividad de los lisosomas, que son los orgánulos con que la célula elimina y recicla sus deshechos, se reduce tanto en los animales naturalmente añosos como en los modificados genéticamente. “Cuando hay un exceso de nutrientes resulta lógico que la célula apague la actividad recicladora de los lisosomas, porque este reciclaje se pone en marcha especialmente cuando no hay nutrientes”, aclara Efeyan.

Este descenso en la actividad de los lisosomas también ocurre en el envejecimiento humano, como verificó el grupo de la Universitat de València al contrastar muestras de sangre de personas jóvenes y de personas septuagenarias.

Una nueva herramienta

Más allá de este trabajo, Efeyan considera que este nuevo modelo animal ofrece “un amplio terreno fértil para hacerse más preguntas sobre cómo el aumento de nutrientes, o su señalización, facilita procesos en los distintos órganos que permitan entender su envejecimiento en particular. O, por ejemplo, investigar la relación con las enfermedades neurodegenerativas, porque hay cierta inflamación en el sistema nervioso central. Es una herramienta que podrá usar mucha más gente”.

Financiación

Este trabajo ha recibido financiación, entre otros, del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Agencia Española de Investigación, la Agencia Europea de Investigación, los fondos de Desarrollo Regional Europeo, la Fundación Científica de la Asociación Española contra el Cáncer, la Fundación “la Caixa”, una beca de Investigación Oncológica Olivia Roddom, y el Programa de Investigación Intramural del Instituto de Investigación del Envejecimiento (NIA). Yurena Vivas, una de las autoras, es beneficiaria de un contrato Amigos/as del CNIO, financiado por la Fundación Domingo Martínez.

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Desvelada una estrategia con que las células más agresivas del cáncer de páncreas escapan a las defensas del organismo

El cáncer de páncreas se suele detectar en fases avanzadas y es muy resistente a la quimioterapia. Parte de su agresividad se atribuye a que algunas de sus células, las llamadas células madre del cáncer, tienen el poder de reiniciar el tumor, y además escapan al sistema de defensa del organismo. Después de décadas queriendo entender cómo lo consiguen, grupos de investigación españoles desvelan ahora su estrategia: las células madre del cáncer de páncreas eluden a las células defensivas disfrazándose con una proteína que habitualmente sirve para defensa.

Este hallazgo podría facilitar el que tratamientos basados en inmunoterapia funcionen también en cáncer de páncreas, como indica Susana García-Silva, investigadora del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO): “El reto ahora es bloquear la proteína que hemos identificado, y ver si es una terapia eficaz contra el cáncer de páncreas por sí sola o como un tratamiento combinado”. 

“Las inmunoterapias, que redirigen contra el tumor a las defensas naturales del organismo, son hoy día el tratamiento más eficaz contra el cáncer en fases avanzadas. Pero en cáncer de páncreas no están funcionando”, explica García-Silva. “Para que sean efectivas también en cáncer de páncreas debemos entender las estrategias de inmuno-escape del tumor, sobre todo las de las células madre del cáncer, puesto que son ellas las que sostienen el crecimiento del tumor”.  

García-Silva, del Grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO, es coautora de este estudio, en el que se han empleado modelos animales y muestras de pacientes, y se publica en la revista Gut

Son también coautores Juan Carlos López-Gil, del Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), de la Universidad Autónoma de Madrid (UAM) y del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM-CSIC-UAM); Bruno Sainz, del CIBERONC, del IRYCIS y del IIBM-CSIC-UAM; y Christopher Heeschen, del Candiolo Cancer Institute (IRCCS), en Italia, y antiguo jefe de grupo en el CNIO. 

Una proteína antibacteriana y relevante en el cáncer

La proteína con que las células madre del cáncer de páncreas se protegen de las células de defensa ha sorprendido a García-Silva. Se llama PGLYRP1 y pertenece una familia de proteínas presente en organismos tan distintos como insectos y mamíferos, lo que en general implica que ha sido conservada a lo largo de la evolución porque cumple un papel importante. 

Lo que el nuevo estudio desvela es que también lo tiene en cáncer, de forma inesperada. La función normal de PGLYRP1 es formar parte del sistema inmunitario como agente de respuesta a los de ataques de bacterias; las células madre del cáncer de páncreas, sin embargo, la usan para otra tarea: disfrazarse de células del sistema de defensa y camuflarse así, precisamente, entre las células que deben destruirlas. 

“Se sabía ya que las células tumorales usan proteínas del sistema de defensa para disfrazarse y lograr escapar, pero el uso de una proteína con propiedades anti-bacterianas como estrategia de inmuno-resistencia en cáncer no había sido descrito”, afirma García-Silva. 

Nuevas terapias en desarrollo

Ahora sabemos que el papel de PGLYRP1 en el cáncer de páncreas “es bastante relevante”, indica la investigadora del CNIO. “Si una célula de cáncer de páncreas está sola y se tiene que enfrentar al sistema inmunitario, necesita esta proteína para esquivarlo, crecer y generar un tumor. PGLYRP1 es importante en los primeros momentos de la formación del tumor, y también para la formación de metástasis, que es otro momento en el que pocas células se enfrentan al sistema inmunitario”. 

“Cuando eliminamos PGLYRP1 de las células tumorales vemos que el sistema inmunitario responde atacándolas, lo que impide que se forme el tumor primario y que estas células se diseminen formando metástasis”, dice Sainz. “Ahora estamos desarrollando terapias que sirvan para bloquear o eliminar esta proteína con la esperanza de poder combinarlas con los tratamientos actuales y atacar por otro frente a las células madre”.

Financiación

El proyecto ha sido financiado por la Fundación La Caixa (@FundlaCaixa), la Fundación Fero (@FundacionFero), la Asociación Cáncer de Páncreas (ACANPAN, @ACanPan), la Asociación Española de Pancreatología (AESPANC, @AESPANC), la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC, @ContraCancerEs), el Instituto Carlos III (ISCIII, @SaludISCIII) y el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (MICIU), así como el programa de tumores gastrointestinales del CIBERONC.

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Seis nuevos centros y unidades de excelencia se se incorporan a la Alianza SOMMa

La Agencia Estatal de Investigación ha publicado la resolución definitiva de la convocatoria 2023 de ayudas a “Centros de Excelencia Severo Ochoa” y “Unidades de Excelencia María de Maeztu” asociadas
a dichas acreditaciones, dentro del Programa Estatal para Impulsar la Investigación Científico-Técnica y su Transferencia, Subprograma Estatal de Fortalecimiento Institucional, en el marco del Plan Estatal de I+D+i 2021-2023.

La resolución concede en total 16 acreditaciones, de las cuales 10 se corresponden con Centros de Excelencia Severo Ochoa y 6 Unidades de Excelencia María de Maeztu.

Con esta resolución damos la bienvenida a nuestra Alianza SOMMa,  a las seis nuevas entidades que reciben esta acreditación por primera vez como son:

  1. Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras (IJC)
  2. Instituto de Nanociencia y Materiales de Aragón(INMA)
  3. Centre de Recerca en Ciència i Enginyeria Multiescala de Barcelona (CCEM)
  4. Basque Center for Macromolecular Design and Engineering (Polymat)
  5. Centro de Investigación Mente, Cerebro y Comportamiento (CIMCYC)
  6. Instituto de Microelectrónica de Barcelona. Centro Nacional de Microelectrónica (IMB-CNM)

Celebramos además las 10 re acreditaciones de entidades entre las que se encuentran miembros asociados:

  1. Instituto de Investigación Biomédica (IRB)
  2. Instituto de Ciencia de Materiales de Barcelona (ICMAB-CSIC)
  3. Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC)
  4. Instituto de Física Corpuscular (IFIC-CSIC-UV)
  5. Instituto de Física de la Materia Condensada (IFIMAC-UAM)
  6. Instituto Gallego de Física de Altas Energía (IGFAE-USC)
  7. Instituto de Salud Global de Barcelona (ISGLOBAL)
  8. Centro de Investigación Ecológica y Aplicaciones Forestales (CREAF)
  9. Instituto de Ciencias Matemáticas (ICMAT-CSIC-UAM)
  10. Centro Nacional de Biotecnologia (CNB-CSIC)

Investigadores del CNIO exploran nuevas vías de ataque al melanoma, un cáncer en aumento en el que es crucial la prevención

En este vídeo las células de melanoma (en verde) de la izquierda tienen proteínas que engañan a nuestro sistema de defensa y consiguen que trabaje en favor del cáncer, favoreciendo su desarrollo en vez de atacarlo. Por eso las células de melanoma sobreviven pese a estar rodeadas de células defensivas (en rojo), los linfocitos citotóxicos.

En cambio, las células de melanoma de la derecha no tienen activas sus proteínas anti-defensas, y por eso los linfocitos sí atacan a las células tumorales, que acaban desapareciendo de la imagen.

El Grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) descubrió hace unos años estas proteínas ‘antidefensas’ de las células del melanoma, y exploran ahora estrategias para bloquearlas. Mientras tanto, el Grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO trabaja en el que podría llegar a ser uno de los primeros tratamientos contra la metástasis de melanoma en sus etapas iniciales.

2. Estructura del ganglio linfático centinela /Grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO.

Prevención ante el cáncer de piel más invasor

El melanoma es el cáncer de piel más agresivo. Según la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en España se diagnostican al año más de 7.000 casos nuevos de melanoma de piel. La incidencia aumenta.

Su principal factor de riesgo es la exposición al sol. La luz ultravioleta (UV) daña el ADN de las células expuestas, lo que genera mutaciones que pueden convertir a las células en tumorales.

El cáncer de piel es por tanto un tipo de tumor en que es especialmente eficaz la prevención. Es importante evitar la exposición prolongada al sol y usar cremas con protección alta. También hay que estar alerta ante lunares nuevos, y ante cambios en los ya existentes (tamaño, color, forma, sangrado). El diagnóstico precoz multiplica las posibilidades de curación.

Estructura de un ganglio linfático y análisis de la captación de exosomas (rojo) por cñelulas linfáticas endoteliales (Verde) y Macrofagos subcapsulares (azul)
3. Estructura de un ganglio linfático/ Grupo de Microambiente y metástasis del CNIO.

Ver las metástasis antes de que ocurran

Para lograr curarlo hay que entender el origen y la evolución de este tumor, y su capacidad de hacer metástasis (invadir otros órganos). En el CNIO, el Grupo de Melanoma, liderado por Marisol Soengas, ha conseguido visualizar cómo se inicia y progresa el melanoma ya desde fases muy tempranas.

Uno de los modelos experimentales que han desarrollado es el sistema “MetAlert”,  para visualizar cómo las células de melanoma preparan rutas de diseminación antes de que ocurran las  metástasis. Esto permite identificar nuevos genes y nuevas terapias que “enciendan o apaguen el tumor”, explica Soengas.

 “Con MetAlert identificamos una nueva proteína prometastásica, MIDKINE, que además tiene efectos inmunosupresores”, señala Soengas. “Ahora estamos desarrollando inhibidores de MIDKINE a través de varias colaboraciones en el CNIO: con la Unidad de Anticuerpos Monoclonales, liderada por Giovanna Roncador, y del Programa de Terapias Experimentales, que dirige Joaquín Pastor.

El grupo de Soengas está también interesado en otras proteínas que actúan como “Jeckyll y Hyde”, pervirtiendo las defensas del organismo y haciendo que, en vez de atacar al tumor, favorezcan su desarrollo. En el vídeo al inicio de esta nota –obtenido con microscopía de fluorescencia– las células de melanoma expresan una de estas proteínas, STAU1.

Impedir que ‘anide’ la metástasis

Por su parte, el Grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO, dirigido por Héctor Peinado, ha descubierto el que podría llegar a ser uno de los primeros tratamientos contra la metástasis de melanoma en sus etapas iniciales.

Los investigadores descubrieron una molécula que prepara el ‘nido’ en el órgano en que se reproducirá el melanoma, y comprobaron que bloqueándola se reducen las metástasis, en modelos animales. Han encontrado un compuesto no tóxico que impide la acción de esta molécula, llamada NGFR.

Ahora preparan “una publicación que presenta los resultados de su uso en combinación con inmunoterapia para tratar el melanoma”, dice Héctor Peinado.

Más información sobre el vídeo y las imágenes:

Vídeo: Imágenes de microscopía de fluorescencia para estudiar inmunosupresores en el melanoma. En la izquierda pueden verse células de melanoma (en verde) que sobreviven en presencia de linfocitos citotóxicos (rojo), cuando expresan una de estas proteínas inmunosupresoras. Si esta proteína está inactivada o se pierde, los linfocitos atacan a las células tumorales y por eso acaban desapareciendo de la imagen. / Grupo de Melanoma. CNIO.

Foto 1: Análisis de la expresión de NGFR (violeta) en células metastásicas tumorales de melanoma en el ganglio linfático (marrón). Crédito: Grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO.

Foto 2: Los tumores, como el melanoma, liberan unas nanovesículas llamadas exosomas (gris) que viajan y se alojan en los ganglios linfáticos. Allí corrompen el comportamiento de las células linfáticas. Los vasos linfáticos (verdes) se ramifican más y favorecen que las células tumorales sobrevivan y migren a otros órganos. Aquí se aprecia ese proceso en el ganglio centinela (en el que se comienza a producir la metástasis) cuya estructura se aprecia en rojo. Crédito: Grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO.

Foto 3: Estructura de un ganglio linfático cuyas células endoteliales (verde) están captando las nanovesículas llamadas exosomas (rojo) que se han desplazado hasta él desde un tumor. Crédito: Grupo de Microambiente y Metástasis del CNIO.


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CNIC Co-Leads REACT, an international precision medicine project to transform cardiovascular prevention

One in three people around the world die from cardiovascular disease, which is mainly caused by atherosclerosis. This makes atherosclerosis the leading cause of death globally. Additionally, many people live with serious manifestations of atherosclerosis, for example, following a heart attack or a stroke.

Atherosclerosis not only represents a significant burden for these individuals, but also a heavy burden on healthcare systems and societies in all parts of the world.

“Atherosclerosis may develop from an early age and often remains ‘silent’, that is, without symptoms, for many years until it suddenly hits, for example with a heart attack,” says Dr. Henning Bundgaard, Chief Physician and Professor at the Department of Cardiology at Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark, and leader of the project. “In REACT, we hope to identify new means to detect atherosclerosis at earlier stages and at a younger age, that is during the ‘silent’ period.”

REACT is a collaboration between Danish hospitals and Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), a Spanish research center, world-leading in imaging diagnostics for atherosclerosis. CNIC and Rigshospitalet have collaborated for many years on the development of new and better methods for early detection of cardiovascular disease.

“At present, we use factors like blood pressure, cholesterol levels, age, and lifestyle to estimate the risk of atherosclerosis,” says Dr. Borja Ibáñez, Scientific Director of CNIC, cardiologist at Fundación Jiménez Díaz hospital, and leader of the Spanish part of the study. “By contrast, REACT will develop – at scale – methods to directly visualize the disease (atherosclerosis).”

Today, the treatment of atherosclerosis is largely the same in all cases, but the two professors anticipate a future with far better, individually tailored precision treatment of many more patients and from earlier ages.

A total of 16,000 individuals — 8,000 from each country — aged 20-70 will be included in the first phase of the project. The program includes imaging of arteries in the neck and groin and of the coronary arteries, as well as genetic analysis and blood tests.

The purpose of the first phase of REACT is to establish the prevalence of atherosclerosis in various sites in the body and to identify optimal methods for detection of atherosclerosis – and its risk factors – from an early age and at early stages, with the ultimate goal to enable prevention early in the ‘silent’ phase. Prevention may be pharmacological or involve lifestyle changes, the exact method being dependent on the individual’s risk profile.

“The study represents a shift in paradigm from the traditional treatment of diseases to detection and prevention at early stages, that is, before serious or potentially life-threatening disease presents. At the Novo Nordisk Foundation, we strongly support this development,” says Martin Ridderstråle, Senior Vice President at the Foundation.

“A crucial purpose of REACT is to find out who should be recommended which type of treatment and when, or for that matter, who should be advised against treatment: what we call precision medicine.”

Depending on the results of the first phase of REACT, the next step – phase 2 – is to expand the collaboration and to investigate if treatment of early-detected atherosclerosis is effective and will prevent the many lives lost. This part of the project would last 5.5 years.

La sangre podría convertirse en el futuro en una herramienta para combatir el envejecimiento, afirma Wyss-Coray

La investigación de distintos factores en la sangre podría contribuir a conocer y detectar mejor los procesos de envejecimiento y las enfermedades asociadas a él. Así lo explicó Tony Wyss-Coray, profesor de Neurología y Ciencias Neurológicas en la Universidad de Stanford, EE. UU., en su seminario Sangre joven para cerebros viejos, celebrado en el CNIO.

Wyss-Coray ha demostrado en modelos animales que una infusión de plasma sanguíneo de individuos jóvenes puede mejorar la función cerebral y la memoria de otros de más edad. Para Manuel Valiente, jefe del Grupo de Metástasis Cerebral del CNIO, es “uno de los investigadores de su generación que más arriesgan con la innovación”.

Este investigador nacido en Suiza centró su carrera en la sangre por la dificultad de investigar lo que ocurre en el cerebro a escala molecular. La sangre es “el órgano que conecta todos los tejidos a través del sistema vascular, y tiene en principio la capacidad de recoger información molecular de cada célula”, explicó.

Para estudiar si los cambios que ocurren en las proteínas de la sangre a lo largo de la vida juegan un papel en el propio envejecimiento, o incluso en la enfermedad, Wyss-Coray transfundió plasma sanguíneo de ratones jóvenes a viejos, y viceversa. Halló que el plasma joven promueve la actividad de las células madre neuronales, y una mejora de la función cerebral y de la memoria. Sin embargo, los ratones jóvenes con plasma de otros de mucha más edad experimentan un envejecimiento acelerado.

Un mismo organismo, distintas velocidades de envejecimiento

Otro resultado relevante, tras analizar proteínas en la sangre de unos 5.000 participantes, fue que vamos envejeciendo a lo largo de toda la vida y no sólo en el último tramo.

Pero hay diferencias entre órganos del cuerpo, incluso entre tejidos o zonas de un mismo órgano. A partir de un análisis de sangre se puede perfilar un atlas de envejecimiento del organismo.

Analizando la sangre es posible investigar también, dijo Wyss-Coray, la influencia en el envejecimiento o en el riesgo de enfermedad de intervenciones como la restricción calórica, y el papel de las condiciones medioambientales y hábitos de vida como el ejercicio.

En cuanto a las posibilidades de que estos estudios tengan impacto en la clínica, el investigador señaló que “va a haber una explosión de ensayos clínicos en los próximos años” explorando esta línea de investigación e incluyendo enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer. Wyss-Coray considera aún a una escala pequeña, pero que ofrecen una prueba de concepto para seguir ahondando en sus posibilidades. “Estamos viendo sólo la punta del iceberg”.

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Development Cell: A CNIC study reveals the key role of mitochondrial proteins in cardiac regeneration

Mitochondria, known as the power plants of the cell, play an essential role in supplying the energy needed for correct cell function. Within mitochondria, energy production is generated by the respiratory chain, which is formed of five complexes called CI through CV. These complexes can assemble to form supercomplexes, but little is known about the role of this process or how it is controlled. Now, a new study explores the mechanisms of supercomplex assembly and uncovers a major impact of mitochondrial assembly factors on cardiac regeneration. The study was led jointly by Dr. José Antonio Enríquez at the Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) and  Dra. Nadia Mercader, of the University of Berne in Switzerland, who is a visiting scientist at the CNIC.

The study, published in Development Cell, shows that a member of the Cox7a family of proteins plays a fundamental role in the assembly of CIV dimers and that this assembly is crucial for correct mitochondrial function, and thus for cellular energy production.

The Cox7a protein family includes three members: Cox7a1, Cox7a2, and Cox7a2l (also called SCAF1). Previous studies by both groups showed that when CIV contains SCAF1 it associates strongly with CIII to form a respiratory supercomplex known as the respirasome. In these previous studies, the authors postulated that inclusion of Cox7a2 would generate a CIV incapable of forming associations, while CIV molecules including Cox7a1 would associate together to form CIV homodimers. The new study demonstrates experimentally the role of Cox7a1 in the formation of these CIV homodimers.

Working with the zebrafish model, the researchers found that the absence of cox7a1 prevented the formation of CIV dimers, and the loss of these dimers influenced the weight and swimming ability of the affected fish. “Cox7a1 is mainly expressed in striated muscle cells, and it is precisely skeletal muscle tissue that was most affected by the lack of cox7a1 function. The other principal striated muscle type is the heart muscle, or myocardium,” explained Dr. Enríquez.

But while the loss of Cox7a1 in skeletal muscle was detrimental, its loss in cardiac muscle improved the regenerative response of the heart to injury. “This result shows that these proteins play a crucial role in the activation of the capacity for cardiac repair after injury,” explained study first author Carolina García-Poyatos.

To explore the function of Cox7a1 in more depth, CNIC investigators Enrique Calvo and Jesús Vázquez performed a proteomic study of the skeletal muscle and myocardium of zebrafish lacking Cox7a1, and this analysis was expanded by a metabolomic study conducted by colleagues at the University of Berne. This collaborative analysis revealed profound differences from unaltered fish with intact Cox7a1 expression. “These findings suggest that the molecules involved in mitochondrial supercomplex assembly can have a considerable effect on the control of metabolism, possibly opening the way to new treatments for cardiac diseases and other metabolic conditions,” said Dr. Mercader.

According to the research team, this discovery represents “a significant advance in the understanding of the cellular mechanisms involved in cardiac regeneration and could point the way to the development of therapies aimed at promoting cardiac regeneration.”

The authors conclude that mitochondrial assembly factors can significantly influence the control of metabolism.

The study was supported by the European Union Horizon 2020 programme (grants 874764 and 819717), the Human Frontier Science Program (grant RGP0016/2018), and the Swiss National Science Foundation (grant 320030E-164245).

Regularización cotización becarios de investigación

En relación con la orden ministerial para la regularización de la cotización retroactiva de los becarios de investigación, la Alianza de Centros de Excelencia Severo Ochoa y Unidades de Excelencia María de Maeztu (SOMMa) quiere manifestar lo siguiente:

La Alianza SOMMa está en total desacuerdo con las condiciones que fija esta nueva orden ministerial aprobada por el Ministerio de Inclusión, Seguridad Social y Migraciones para la regularización retroactiva de la cotización de los becarios de investigación, que fue publicada en el BOE el 1 de mayo 2024.

El objetivo de esta orden ministerial ofrece la posibilidad de recuperar la cotización del alumnado que en el pasado realizó períodos de prácticas formativas y de prácticas académicas externas, o de graduados universitarios que desarrollaron su actividad como becarios de investigación en programas de formación de naturaleza investigadora durante sus estudios oficiales de doctorado, tanto en España como en el extranjero.

Desde la Alianza SOMMa hemos sido siempre conscientes de estas deficiencias en la cotización de las investigadoras y los investigadores que realizaron su actividad asociada a becas (no contratos) de programas de formación, y apoyamos la necesidad de implementar medidas que permitan solucionar esta grave situación que afecta a la carrera laboral y profesional de nuestras investigadoras y nuestros investigadores. Sin embargo, las medidas recogidas en la orden ministerial no solo no corrigen las circunstancias mencionadas anteriormente, sino que las empeora de forma sustancial.

Para ejemplificar lo errónea que resultan las medidas que se incluyen en la orden ministerial, ésta obliga a pagar la cuota de cotización a los becarios que estuvieron financiados por programas de formación de investigación si quieren optar a la regularización, y toma como base para la regularización de estas cotizaciones, la de la jubilación vigente en 2024, independientemente de la fecha en la que se disfrutó de la beca. Es necesario remarcar que los principales financiadores de estas becas de programa de formación de investigadores, esenciales para el impulso de la I+D en España, fueron las instituciones públicas (Ministerio de Ciencia o Ministerio de Universidades, Consejerías de Ciencia/Universidades de las Comunidades Autónomas, Universidades y Organismos Público de Investigación).

SOMMa reconoce los avances que se han producido en la dignificación de la actividad laboral del Personal Investigador en Formación, tal y como se recoge en el Estatuto del Personal Investigador en Formación (EPIF) aprobado el 15 de marzo de 2019. El EPIF regula las condiciones de trabajo de los investigadores predoctorales, y elimina cualquier periodo de beca, procediéndose a la contratación laboral de los investigadores que se encuentran en formación desde el inicio de su carrera profesional. Sin embargo, una parte significativa del Personal Investigador en Formación que desarrollo su actividad con anterioridad a 2019, lo realizó como becario y por lo tanto está afectado por la orden ministerial para la regularización retroactiva de cotización de los becarios de investigación,

Desde la Alianza SOMMa, que representa actualmente a 62 miembros de toda España que cuentan con las acreditaciones de Centros Severo Ochoa y Unidades de Excelencia María de Maeztu, solicitamos al Gobierno una rectificación de esta orden ministerial que corrija la grave situación creada.

El CNIO ayudará a mejorar la prevención y el diagnóstico personalizado del cáncer con la ‘máquina de leer genes’ más potente

La máquina de lectura de ADN más avanzada, un secuenciador capaz de leer decenas de miles de genomas al año, está ya a disposición de la investigación del cáncer en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Es la herramienta más sofisticada que existe hoy día para analizar el material genético, la capacidad clave para el despegue de la medicina personalizada.

Se trata de un equipo secuenciador NovaSeq-X Plus, de la compañía estadounidense Illumina, capaz de secuenciar más de 20.000 genomas al año. Con él los grupos del CNIO acelerarán la búsqueda de genes de predisposición al cáncer, y de marcadores que permitan detectarlo precozmente y determinar la mejor terapia en cada caso. También investigarán la evolución genética de un tumor célula a célula, algo importante para combatir las resistencias a los tratamientos.

“La estrategia científica del CNIO se encamina hacia el análisis de grandes cantidades de datos genómicos y la Inteligencia Artificial, con la incorporación de grupos que trabajan en estas áreas y con máquinas como esta, capaces de secuenciar decenas de miles de genomas al año a un coste impensable hace muy poco”, afirma Maria A. Blasco, directora científica del CNIO. “Desde el CNIO contribuiremos de forma importante a una medicina mucho más personalizada”.

Como explica Fernando Peláez, director del Programa de Biotecnología del CNIO, “lo que hace singular este equipo es que permite leer más genomas en menos tiempo, y sale sustancialmente más barato porque cuantas más lecturas, más se diluye el coste. Es realmente impresionante”.

Lo que nos hace seres únicos

Secuenciar equivale a leer el ADN, que está en el núcleo de cada célula, formando los cromosomas. En el ADN, la molécula de que están hechos los genes, están las instrucciones para la construcción del cuerpo, codificadas en ‘lenguaje biológico’. El ADN tiene cuatro piezas químicas, expresadas con las letras A, T, C, G; hay 3.000 millones de pares de esas cuatro letras en el genoma humano, que con distintas combinaciones componen unos 20.000 genes.

@CireniaSketches / CNIO.

Siguiendo las instrucciones codificadas en esos genes, las células fabrican los miles de proteínas distintas con que se construye un cuerpo humano. Hay innumerables variantes en esas instrucciones y eso es lo que garantiza la individualidad: el rostro, aspectos de la personalidad, la predisposición a desarrollar enfermedades o a que tal o cual fármaco genere efectos secundarios, etcétera. Si hay errores en los genes pueden aparecer enfermedades, entre ellas el cáncer.

De 100 millones por genoma, a menos de 1.000

Por todo lo anterior es importante conocer con el máximo detalle las múltiples variantes del genoma humano. Es un área en la que se ha avanzado a ritmo galopante desde principios de siglo.

Para secuenciar el genoma humano por primera vez, en 2003, cientos de grupos en todo el mundo colaboraron durante más de una década. Desde entonces las técnicas de secuenciación han avanzado tanto como han bajado los costes. A principios de los 2000 secuenciar un genoma costaba 100 millones; una década después rondaba los 10.000 euros. Con el NovaSeq-X Plus puede reducirse a pocos cientos de euros.

“Este equipo impulsará la investigación de muchos grupos en el CNIO”, explica Peláez. “Es instrumental para el Programa de Genética del Cáncer Humano y para la investigación clínica, donde la secuenciación puede guiar las decisiones terapéuticas. Y por supuesto en la investigación más básica, para entender el origen de las enfermedades”.

Llevar la información genómica a la clínica

Anna González Neira, jefa de la Unidad de Genotipado Humano-CEGEN, y Orlando Domínguez, jefa de la Unidad de Genómica, coordinarán el acceso al nuevo secuenciador. “Acercaremos a la práctica clínica los conocimientos sobre genes de susceptibilidad a las enfermedades como el cáncer o aquellos que predicen la respuesta a tratamientos. Obtendremos información para para personalizar los programas de cribado del cáncer y mejorar su detección precoz y prevención”, señala González Neira.

También “conoceremos mejor los tumores: secuenciaremos sus genomas completos, e identificaremos las mutaciones o alteraciones somáticas [no heredadas] de manera mucho más rápida y económica”, añade. “Y contribuiremos al diagnóstico de enfermedades raras, causadas por variantes genéticas presentes en muy pocas personas”.

Abierto a la comunidad científica

El nuevo equipo secuenciador está disponible para toda la comunidad científica, a través de la Unidad de Genotipado Humano-CEGEN.

ALGUNOS PROYECTOS CON EL NUEVO SECUENCIADOR:

Buscando lesiones pre-malignas célula a célula

Geoff Macintyre
Geoff Macintyre. /Antonio Tabernero. CNIO

Geoff Macintyre, jefe del Grupo de Oncología Computacional del CNIO, estudia los llamados ‘tumores de genoma complejo e inestable’, como son algunos de pulmón, cerebro, páncreas, próstata, ovarios o esófago.

Estos tumores están formados por poblaciones de células que han sufrido cambios genéticos distintos, así que no todas responden igual al tratamiento. Por eso es necesario determinar los cambios en el genoma de cada célula tumoral, y para ello el grupo utiliza la técnica de ‘secuenciación del genoma de célula única’. El secuenciador permite analizar individualmente el genoma de miles de células a la vez.

“En la secuenciación tradicional se combina y secuencia el ADN de millones de células, y se obtiene una lectura promedio”, explica Macintyre. “La secuenciación de célula única revela diferencias en cada célula, algo importante para determinar la estrategia de un tratamiento antitumoral”.

Macintyre investiga patrones que indiquen inestabilidad cromosómica, un tipo de lesión estructural en el genoma que puede hacer que las células evolucionen hacia un tumor maligno. Detectar inestabilidad cromosómica en las células permitiría hallar lesiones premalignas, lo que abriría la puerta a tratar el tumor incluso antes de que aparezca: “Es el objetivo a largo plazo de mi grupo. Estamos empezando y nos llevará años, pero el nuevo secuenciador supondrá un gran impulso”. 

Incluir el riesgo genético personal en los programas de cribado de cáncer de mama

Unidad de Genotipado Humano (CEGEN) del CNIO. Desde la izda.: Rosario Alonso, Anna Gonzalez Neira, Rocío Núñez, Belén Herráez, Guillermo Pita, Nuria Álvarez. / Laura M. Lombardía. CNIO.
Unidad de Genotipado Humano (CEGEN) del CNIO. Desde la izda.: Rosario Alonso, Anna Gonzalez Neira, Rocío Núñez, Belén Herráez, Guillermo Pita, Nuria Álvarez. / Laura M. Lombardía. CNIO.

En el cáncer de mama se han identificado varios genes asociados a un mayor riesgo de desarrollarlo. Además de BRCA1 y BRCA2, descubiertos ya a finales de los noventa, en los últimos años se ha hallado que la combinación de múltiples variantes genéticas, junto con factores ambientales, puede tener efecto acumulativo e influir en el riesgo.

Sin embargo, esta información genética heredada todavía no se tiene en cuenta en los programas de cribado, hoy basados en la edad y antecedentes familiares. La investigación de González Neira busca “personalizar mucho más el cribado, integrando la información genética para mejorar sus tasas de detección”, explica.

“La personalización del cribado permitiría individualizar los intervalos en los que se realiza y ofrecer intervenciones preventivas a mujeres con alto riesgo”, añade. “Esto no solo mejorará la eficacia del cribado, también optimizará los recursos, al dirigirlos hacia quienes más se beneficiarían de intervenciones preventivas”.

Mercedes Robledo, jefa del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO. /Antonio Tabernero. CNIO.
Mercedes Robledo, jefa del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO. /Antonio Tabernero. CNIO.

Buscar errores genéticos que originan cáncer y enfermedades raras

El CNIO está muy implicado en IMPaCT_VUSCan, el proyecto que analiza millones de variantes genéticas para identificar las que más influyen en la predisposición al cáncer. IMPaCT_VUSCan se enmarca en la iniciativa para la medicina personalizada del Instituto de Salud Carlos III (ISCiii).

El nuevo secuenciador es clave para buscar genes implicados en cáncer. Facilita, por ejemplo, el análisis del genoma completo. Como explica Mercedes Robledo, jefa del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO, “antes se secuenciaban solo las regiones codificantes del genoma [las que se traducen a proteínas], pero ahora se sabe que hay mutaciones en regiones no codificantes [antes consideradas ‘ADN basura’] que afectan a la proteína. También nos permite mirar las traslocaciones cromosómicas, muy difíciles de detectar y que pueden causar alteraciones. Ahora podemos estudiarlas en familias enteras”.

“Esto será de ayuda no solo para cáncer sino también para enfermedades raras, que normalmente son enfermedades pediátricas”, añade. El grupo de Robledo investiga el tumor raro feocromocitoma, y ha identificado cinco de los veintidós genes relacionados con esta enfermedad.

Acerca del CNIO- ‘Amigos del CNIO’

El Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) es una institución pública de investigación. Estamos entre los mejores centros de investigación en cáncer a escala global, tanto en producción científica como en desarrollos que pueden dar lugar a nuevas terapias. Nuestro objetivo es mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer.

Puedes colaborar con la investigación del cáncer a través de Amigos/as del CNIO, nuestra iniciativa filantrópica dirigida a personas, físicas o jurídicas. El 100% de las donaciones recibidas se destinan íntegramente a la investigación del cáncer.

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