Un estudio internacional liderado por el CNB, del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y con participación del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM), ha identificado una nueva estrategia que podría ayudar a reducir la metástasis del melanoma y a mejorar la eficacia de la inmunoterapia, especialmente en los casos en los que los tumores se vuelven resistentes al tratamiento. El estudio publicado en la revista The EMBO Journal, está en fase preclínica y se ha desarrollado principalmente en ratones, donde es posible evaluar la respuesta del sistema inmunitario.
La investigación, liderada por Héctor Peinado del CNB-CSIC, se apoya en descubrimientos publicados en 2021 que ya identificaron a la molécula NGFR (receptor del factor de crecimiento nervioso, por sus siglas en inglés) como un elemento clave en las fases iniciales de la metástasis del melanoma. NGFR actúa como una especie de “acelerador” de la capacidad metastásica del melanoma: ayuda a las células tumorales a moverse, invadir tejidos y preparar entornos favorables para que el cáncer se disemine a otros órganos.
Aquel trabajo mostró que las vesículas liberadas por el tumor, conocidas como exosomas, podían viajar hasta los ganglios linfáticos cercanos y preparar allí un entorno favorable para la diseminación del cáncer, un proceso dirigido en gran parte por NGFR.
Este nuevo estudio amplía esos resultados y muestra que bloquear NGFR no solo limita ese proceso inicial, sino también reduce la metástasis a distancia, es decir, la propagación del cáncer a órganos alejados del tumor primario, como los pulmones, responsables en gran medida de la mortalidad asociada a esta enfermedad.
Nueva vía de investigación
Para bloquear NGFR, el equipo ha utilizado una molécula que actúa como inhibidor específico (THX-B). Según los resultados del estudio, este inhibidor ha demostrado reducir la capacidad metastásica del melanoma, permitiendo explorar así una nueva vía de investigación, ya que previamente este compuesto se había estudiado para el tratamiento de otras enfermedades como la retinopatía diabética o en procesos inflamatorios, pero no en tratamientos del cáncer.
Además, el trabajo demuestra que combinar THX-B con inmunoterapia mejora la respuesta, especialmente en casos en los que los tumores se vuelven resistentes al tratamiento. “Aunque la inmunoterapia ha transformado el tratamiento del melanoma metastásico, entre un 40 % y un 60 % de los pacientes no alcanza una respuesta clínica suficiente o duradera, dependiendo del régimen terapéutico utilizado. Por ello, es fundamental identificar nuevos biomarcadores de resistencia y desarrollar estrategias que aumenten la eficacia de la inmunoterapia”, destaca Héctor Peinado, investigador del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC).
“Nuestra propuesta consiste en atacar el melanoma por dos vías complementarias. Por un lado, bloquear la molécula NGFR con el compuesto THX-B para reducir la capacidad metastásica de las células tumorales. Por otro, combinarlo con inmunoterapia, que ayuda a reactivar las defensas del organismo frente al tumor actuando sobre PD-1 o PD-L1, dos proteínas que los tumores utilizan para escapar del sistema inmunitario y que también están relacionadas con la resistencia a estos tratamientos”, añade Peinado.
“Hemos observado que bloquear NGFR con THX-B reduce la capacidad de las células de melanoma para formar metástasis. Además, cuando este compuesto se combina con inmunoterapia, aumenta su eficacia al limitar la diseminación tumoral y ayudar a revertir la aparición de resistencias, uno de los principales retos actuales de estos tratamientos”, subraya Laura Nogués, investigadora en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM), primera autora y coautora de correspondencia del estudio.
En definitiva, los resultados apoyan el desarrollo de esta estrategia con vistas a su futura aplicación terapéutica.
Además del estudio en modelos animales, la investigación incluye el análisis de muestras tumorales de un grupo de 45 pacientes con melanoma tratados con inmunoterapia. “Se trata de lo que llamamos un análisis retrospectivo, basado en material ya disponible de pacientes previamente tratados, no en un ensayo clínico diseñado específicamente para este objetivo. Pero los resultados muestran que niveles elevados de la molécula NGFR en el tumor se asocian con una peor respuesta a la inmunoterapia, lo que refuerza la relevancia clínica de esta molécula y apunta a su posible utilidad como biomarcador pronóstico, que podría ayudar en el futuro a identificar a los y las pacientes con mayor probabilidad de responder peor o desarrollar resistencia a la inmunoterapia”, indica Nogués.
NGFR impulsa la invasión y la resistencia
En paralelo, el trabajo profundiza en los mecanismos biológicos que explican cómo el melanoma adquiere capacidad invasiva y resistencia al tratamiento. Los resultados muestran que, en las células tumorales con altos niveles de NGFR, se activan procesos asociados al llamado “frente invasivo”, una zona del tumor en la que las células adquieren mayor capacidad para desplazarse e iniciar la propagación del cáncer a otros órganos.
Además, el estudio desvela cómo NGFR favorece esa capacidad de invasión a nivel molecular. En las zonas más invasivas del tumor, esta molécula activa una cadena de señales dentro de la célula, conocida como la vía RhoA–ROCK, que regula su capacidad para contraerse, cambiar de forma y desplazarse. Esta activación aumenta la actividad de proteínas clave como MLC2, que permite a las células tumorales producir esa fuerza y moverse con mayor facilidad.
El trabajo también muestra que NGFR y ROCK actúan de forma coordinada favoreciendo un tipo de movimiento especialmente agresivo, que facilita la invasión, denominado “ameboide”. Como consecuencia, las células de melanoma adquieren mayor capacidad para invadir tejidos, formar metástasis y resistir a la inmunoterapia. En conjunto, la investigación identifica el eje NGFR–RhoA/ROCK–MLC2 como un mecanismo central en la agresividad del tumor y como una posible diana para futuras estrategias terapéuticas en melanoma.
La investigación, liderada por el investigador Héctor Peinado del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC), ha contado con la colaboración de personal investigador de instituciones a escala nacional e internacional entre las que se encuentran; el Instituto Universitario de Biología Molecular (IUBM-UAM); el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM-CSIC-UAM); el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII); el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO); el Instituto de Investigación Sanitaria La Princesa; Institute of Cancer Research (Londres, Reino Unido); Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London (Londres, Reino Unido); University of Lausanne (Suiza); Lund University (Suecia); University of Zurich y University Hospital Zurich (Suiza); Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli – IRCCS y Università Cattolica del Sacro Cuore (Roma, Italia); así como el McGill University y Lady Davis Institute, Jewish General Hospital (Canadá).
Referencia
Laura Nogués, Vanesa Santos, Juan García-Agullo, Susana García-Silva,Oscar Maiques, Alberto Hernández NGFR induces melanoma invasion and immunotherapy resistance through myosin light chain 2 modulation. The EMBO Journal 2026 DOI: https://doi.org/10.1038/s44318-026-00803-2
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