La fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad sin tratamiento y potencialmente letal en que el tejido del pulmón desarrolla cicatrices y se vuelve rígido, lo que hace que respirar sea, con los años, cada vez más difícil. El proceso aún no se entiende bien a escala molecular y está siendo investigado activamente.
Sí se sabe que la fibrosis pulmonar se manifiesta cuando hay fallos en los telómeros, las estructuras que protegen los cromosomas; lo descubrió hace unos años el Grupo de Telómeros y Telomerasa -Fundación Humanismo y Ciencia del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), que abrió así nuevas vías para desarrollar terapias contra la enfermedad.
El mismo grupo, dirigido por Maria Blasco, da ahora un paso más, al desvelar el mecanismo por el que una determinada mutación genética da lugar a la fibrosis pulmonar.
Según explican en la revista Genes and Development, entender en profundidad el efecto de mutaciones como la estudiada “es fundamental para desarrollar terapias personalizadas” contra los llamados síndromes teloméricos, un grupo de patologías que incluye una decena de otras enfermedades, entre ellas la fibrosis pulmonar y muchos tipos de cáncer.
Una mutación que impide reparar los telómeros
El estudio actual se centra en una mutación en el gen POT1, que produce una de las proteínas llamadas shelterinas que conforman el escudo protector de los telómeros. El grupo del CNIO ha descubierto que cuando esta mutación está presente los telómeros no pueden ser reparados, porque la enzima que se ocupa de ello, la telomerasa, es incapaz de operar normalmente.
“Demostramos que esta mutación hace que la telomerasa no funcione en el telómero”, explica Blasco, autora principal del nuevo trabajo, en el que participan Paula Martínez y Raúl Sánchez-Vázquez, del mismo grupo.
“El estudio ayuda a explicar por qué personas con esta mutación tienen telómeros cortos y desarrollan fibrosis pulmonar, al igual que los mutantes en telomerasa. Estos resultados enfatizan la prevalencia de los telómeros disfuncionales y cortos en el origen de la fibrosis pulmonar en humanos”, añade Blasco.
‘Shelterinas’ alteradas, telómeros desprotegidos
Los telómeros son estructuras moleculares que, a modo de capuchones, protegen la integridad de los cromosomas. De modo natural a lo largo de la vida los telómeros se van acortando –una consecuencia inevitable de la división de las células– y, si se vuelven demasiado cortos, las células dejan de dividirse. Esto se traduce en que el tejido no se regenera. En el tejido pulmonar, la no regeneración por disfunción de los telómeros causa fibrosis.
Esto último fue demostrado en trabajos anteriores por el grupo de Blasco, que también descubrió que es posible revertir la fibrosis en animales activando la enzima telomerasa en los tejidos afectados.
Sin embargo, en el estudio actual observan que cuando la proteína shelterina POT1 está mutada no es posible reparar los telómeros –ni siquiera cuando hay telomerasa–. Aparece por tanto la fibrosis.
“Vemos que esta mutación en POT1 es idéntica a la mutación en telomerasa”, explica Blasco. “Es la primera vez que se encuentra un mutante en una proteína shelterina que tiene el mismo efecto que no tener telomerasa”.
POT1 en cáncer y envejecimiento
Hasta ahora todas las mutaciones de POT1 se habían asociado a cáncer, y de hecho el grupo de Blasco ha sido pionero en caracterizar el papel de las mutaciones de POT1 en cáncer. La mutación de POT1 estudiada en el trabajo actual es la primera que se asocia a una enfermedad degenerativa como es la fibrosis pulmonar.
“El que una misma proteína de los telómeros, POT1, pueda dar lugar a cáncer o envejecimiento, demuestra el papel esencial de los telómeros en estas enfermedades”, señala la jefa del Grupo de Telómeros y Telomerasa – Fundación Humanismo y Ciencia del CNIO.
Estrategias terapéuticas
La empresa spin off del CNIO Telomere Therapeutics, creada hace unos años, desarrolla actualmente terapias basadas en la activación de la enzima telomerasa en tejidos afectados. El estudio ahora publicado, no obstante, muestra la importancia de personalizar los tratamientos, dado que la activación de la telomerasa no resolvería el problema en las fibrosis causadas por mutaciones en POT1.
Proyecto europeo SHELTERINS
El grupo de Blasco ha realizado este estudio con financiación del proyecto SHELTERINS, del Consejo Europeo de Investigación.
El fin de este proyecto, liderado por Maria Blasco, es conocer mejor el papel de las proteínas shelterinas en cáncer, para buscar estrategias terapéuticas que anulen la capacidad que tienen los tumores para dividirse de manera infinita anulando la protección de los telómeros y bloquear así, por lo tanto, el potencial crecimiento descontrolado de los tumores.
Dentro de este proyecto el grupo ha estudiado varias mutaciones en POT1, que está mutado en muchos tipos de tumores.
Sobre el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)
El Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) es un centro público de investigación dependiente del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. Es el mayor centro de investigación en cáncer en España y uno de los más importantes en Europa. Integra a medio millar de científicos y científicas, más el personal de apoyo, que trabajan para mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer.
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