Muchas enfermedades del hígado comparten una característica común: la fibrosis, es decir, la acumulación progresiva de cicatrices en el tejido hepático. Esas cicatrices, que surgen como respuesta del hígado a lesiones o agresiones persistentes, pueden impedir al órgano funcionar correctamente. La fibrosis afecta a millones de personas en todo el mundo y constituye un paso decisivo en la progresión hacia la cirrosis, una patología potencialmente letal que puede evolucionar hacia cáncer de hígado.

Ahora, un estudio del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), publicado en Nature Metabolism, ha identificado un mecanismo clave en el desarrollo de la fibrosis hepática. El hallazgo representa un paso más hacia el desarrollo de terapias personalizadas para evitar su progresión.

Mucho más que simples “tuberías” para la bilis

Nabil Djouder, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO, y su equipo han centrado su investigación en los conductos biliares, que atraviesan el hígado transportando la bilis. Más concretamente, en las células que forman esas vías, llamadas células epiteliales biliares (BEC, por sus siglas en inglés).

Hasta ahora, las BEC se consideraban una reserva de células con capacidad para regenerar el hígado. Además de ser los componentes de los conductos biliares, una especie de “tuberías” estancas que transportan la bilis, y le impiden entrar en contacto con el tejido hepático. Este estudio cambia esa visión. Las células BEC no son solo conductos pasivos, sino guardianes activos que regulan el entorno del hígado.

Una estructura que evita el daño hepático

El nuevo estudio del CNIO ha identificado el mecanismo molecular que ayuda a los conductos biliares a evitar la fibrosis. En condiciones normales, las células BEC expresan en su interior una proteína, el receptor FXR. Cuando la bilis circula por los conductos biliares, FXR detecta los ácidos biliares, se une a ellos y activa la producción de otra proteína llamada YAP. Se forman entonces unas moléculas de adhesión que mantienen las células BEC tan pegadas entre sí, que la bilis no tiene acceso al tejido hepático. Al mismo tiempo, YAP limita la proliferación excesiva de células BEC, ya que regula la activación de una tercera proteína esencial para su multiplicación.

Este sistema es clave para que los conductos biliares funcionen como una barrera eficaz. Sin embargo, en algunas enfermedades o condiciones genéticas, la proteína FXR deja de funcionar correctamente o de expresarse, y las células BEC pierden este mecanismo de control: proliferan en exceso, la barrera se debilita y se producen fugas de los ácidos biliares hasta el tejido que realiza las funciones del hígado –el parénquima hepático–.

Al llegar a zonas del hígado donde no deberían estar, los ácidos biliares activan otras células –las células estrelladas–, que generan cicatrices. Si estas se acumulan, dan lugar a la fibrosis hepática. Tanto la proliferación excesiva de las células BEC como la fibrosis pueden progresar hacia cirrosis hepática, una enfermedad grave y potencialmente mortal.

Implicaciones clínicas: terapias y estratificación de pacientes

Paula Sánchez, del equipo de Djouder y primera autora del estudio, considera que este trabajo cambia la forma de entender el papel de las vías biliares y subraya la importancia clínica de los resultados: “nuestro trabajo muestra que las células BEC son reguladores activos de la salud del hígado. Al controlar la señalización FXR-YAP, estas células forman una barrera que impide las fugas de ácidos biliares y la fibrosis. Este hallazgo permite encauzar mejor la investigación hacia terapias más seguras y dirigidas”.

Con una combinación de modelos animales –incluido el primer modelo genético de ratón para cirrosis, desarrollado anteriormente por el grupo de Djouder–, análisis computacional y muestras humanas de hígado, el equipo ha demostrado que, cuando se pierden los receptores FXR en las células BEC, la progresión de fibrosis a cirrosis se ve acelerada.

Este conocimiento puede contribuir a establecer cribados para seleccionar a los pacientes para los fármacos dirigidos. Según Djouder, “comprender cómo responden los distintos tipos de células del hígado permitirá seleccionar mejor a los pacientes candidatos a terapias dirigidas a FXR, y evitar posibles efectos adversos en otros pacientes”. 

Efecto secundario indeseado de fármacos dirigidos a FXR

Los hallazgos de este trabajo ayudan a explicar los efectos secundarios detectados en un medicamento para enfermedades hepáticas, el ácido obeticólico, u OCA. Este fármaco es un tratamiento de segunda línea –prescrito cuando el tratamiento más habitual no resulta– para enfermedades como la colangitis biliar primaria, que afecta sobre todo a mujeres.

OCA es un ácido biliar semisintético diseñado para activar el receptor FXR con el fin de tratar enfermedades crónicas de hígado que cursan con fibrosis. Sin embargo, en algunos pacientes se ha observado un empeoramiento de la fibrosis tras su administración. Este estudio demuestra que este efecto podría estar relacionado con una disfunción de FXR en las células BEC en estos pacientes, lo que alteraría la respuesta esperada al fármaco.

Djouder destaca que “OCA podría empeorar la fibrosis cuando la señalización de FXR está perdida en las células BEC. Eso explica por qué algunos pacientes pueden experimentar una fibrosis acelerada del hígado, a pesar de estar recibiendo tratamiento”.

Ante estos efectos indeseados la agencia reguladora de medicamentos en Estados Unidos, la FDA, emitió una alerta sobre el uso de OCA, y fue retirado del mercado estadounidense. En Europa, la Agencia Europea del Medicamento recomendó a la Comisión Europea en 2024 revocar la autorización para su venta, pero el Tribunal de Justicia Europeo permitió que se siguiera administrando a los pacientes que ya lo recibían.

Entidades financiadoras

Ministerio de Ciencia Innovación y Universidades (MCIU), también a través de la Agencia Estatal de Investigación (AEI), Unión Europea a través de los Fondos Europeos de Desarrollo Regional (FEDER), Comunidad de Madrid, Asociación Española contra el Cáncer (AECC), Fundación BBVA, Fundación Ramón Areces.

Este trabajo ha sido desarrollado en el CNIO, que está financiado por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) y el MCIU.

El laboratorio de Nabil Djouder forma parte de la red de excelencia IDIFFER, financiada por el MCIU y la AEI.

Sobre el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

El Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) es un centro público de investigación dependiente del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. Es el mayor centro de investigación en cáncer en España y uno de los más importantes en Europa. Integra a medio millar de científicos y científicas, más el personal de apoyo, que trabajan para mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer.

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The Distributed Biomedical Imaging Network (ReDIB) has launched the First 2026 Competitive Open Access Call for its Unique Scientific and Technical Infrastructures (ICTS).

The application period will remain open until May 19, 2026. Applications must be submitted through the ReDIB web portal:
https://portal.redib.net/calls/1/ (call 20601).

ReDIB provides competitive open access to researchers working in public or private R&D institutions. Access is open to both the national and international scientific community.

This call offers access to advanced clinical and preclinical biomedical imaging infrastructures, supported by expert staff across the different nodes of the network. Its objective is to promote high-quality research, fostering innovation and scientific collaboration.
All relevant information regarding the application process, evaluation criteria, and technical requirements is available in the following official document:
https://www.redib.net/upload/secciones-publicas/redib-coa-portal-user-guide-20260429_1_original.pdf

On the occasion of Sant Jordi, the Institut Català d’Investigació Química enjoyed a week full of activities that went far beyond roses and books. The celebration became a meeting point for the Institute’s community, where science, culture, and solidarity came together to create a special and participatory event.

One of the highlights was the new blood donation campaign, an initiative that reinforces ICIQ’s social commitment and highlights the involvement of its staff. The participation of the community was key to making this solidarity action possible, showing that the spirit of collaboration and mutual support remains one of the institution’s core values.

@iciquimica

ICIQCommunity | Science, culture, and solidarity came together at ICIQ this Sant Jordi! This year’s celebration went beyond books and roses, bringing our community together through activities that reflect the spirit of the day: giving back, sharing stories and connecting through knowledge. A blood donation campaign to support those in need A micro-story contest showcasing the creativity behind the lab coats and computers An inspiring science outreach talk on plastics and science communication A book and bookmark exchange to keep stories moving At Institut Català d’Investigació Química, Sant Jordi is also about building community and connecting science with society. Thank you to everyone who took part and made it possible! #SantJordi2026 #santjordi2026

♬ Bon Dia Vida – Gertrudis

The cultural side of the celebration featured two main highlights. On the one hand, the micro-story contest once again showcased the literary talent and creativity hidden behind lab coats and computer keyboards. Under the theme “What can happen in just one minute?”, participants were invited to imagine stories around actions as diverse as winning, losing, loving, acting, or waiting, in no more than 250 words.

As an example of the intensity and emotions that can be condensed into just sixty seconds, we are sharing the winning story in its original language.

Fenomen

Molts cops em quedo reflexionant sobre tu,

és una sensació tan estranya que siguis incontrolable.

Per molt que entenguem el funcionament del món,

continuem sense poder domar-te, sense poder aturar-te. 

 

A tu no se’t pot aplicar allò de ‘tornem a començar de nou’,

perquè per allà on has passat, has deixat una petjada inesborrable.

Res pot defugir de tu, ho impregnes absolutament tot,

encara que hi haurà sempre algun físic que intentarà evitar-te.

 

Et veig i et constato quan estic amb la meva mare,

quan ens capgirem en ella ser jo i jo ser ella.

Et palpo quan em miro al mirall, quan contemplo el meu voltant,

quan miro aquelles fotos i percebo la llunyania de l’instant.

 

Aterres a molta gent i t’intenten desafiar,

però no crec que se’n surtin amb massa capacitat.

La falta de poder governar-te origina aquest espant,

però ben mirat, és el que li dona valor de veritat. 

 

Ets l’augment de l’entropia universal, el caos desafiant,

ets la complexitat que alimenta la continuïtat.

Sense tu no hi hauria ni inici ni final,

i quina condemna seria continuar existint sense significat. 

 

Quin fenomen aquest de l’amor,

quin fenomen aquest del temps.  

 

Meritxell Díaz Estirado

On the other hand, the ICIQ community had the opportunity to enjoy an inspiring outreach talk by Dr. Jordi Díaz, from the Universitat de Barcelona, who offered a different perspective on plastics and the fundamental role of science communication with presentation of his last book “A world with plastics is possible?”. The session highlighted the importance of bringing scientific knowledge closer to society and encouraging critical reflection on the environmental challenges of the present and the future.

The celebration was rounded off with the traditional book excchange, an initiative that promotes circularity, conscious consumption, and the discovery of new stories. Beyond the exchange itself, this activity has become a space for connection and interaction among members of the community, keeping the spirit of Sant Jordi alive within the Institute.

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Job Verdonschot, MD, PhD, is a clinical geneticist and associate professor at the Maastricht University Medical Center and the Cardiovascular Research Institute Maastricht. Within the Department of Cardiology, he is the director of the Cardiogenetics Unit, which is an essential part of the expertise center for rare inherited cardiac diseases.

With funding from (inter)national consortia grants, as well as prestigious fellowships from the Dutch Heart Foundation and the Dutch Research Council, he has been able to expand his research group. His work focuses on integrating genetic testing results into the clinical care of cardiomyopathy patients and their families by cardiologists.

Although knowledge of the genetic basis and clinical impact of genetic testing is increasing, there are still barriers to its implementation in daily practice. As co-organizer of the Dutch course on cardiogenetics and chair of the Dutch Working Group on Cardiogenetics, efforts are being made to include cardiogenetics as an essential part of cardiology education.

• What motivated you to specialize in cardiogenetics? It’s not a very common field.

That’s true—it’s not widely represented in medical training. I started in biomedical sciences, where I was trained in laboratory research. During my final internship, I worked in cardiogenetics, focusing on molecular cardiogenetics. It wasn’t part of a long-term plan—it just happened.

Later, I went to medical school intending to become a cardiologist. However, once I started clinical work, I realized it wasn’t the right fit for me. During a cardiology internship, I discovered cardiogenetics, and it felt like the perfect combination. It allows me to solve complex cases while also interacting with patients, especially through counseling about what genetic findings mean for them and their families.

• How do you explain cardiogenetics to someone unfamiliar with the field?

I usually say that I see patients with heart disease who want to understand why they got the disease and what it means for their family. For example, they often ask whether their children could develop the same condition.

I help by assessing whether a disease could be genetic, guiding patients through genetic testing, and explaining the results and their implications for both the patient and their relatives.

• How challenging is it to guide families in preventing genetic heart diseases?

It can be quite challenging because people react very differently to genetic information. Some patients are not very concerned when a mutation is found, while others feel overwhelmed and may need psychological support. Also, family dynamics and interaction can be challenging. But it is very important that family members at risk are informed, even if the relationships within the family are not close.

I spend time helping patients understand their reactions and cope with the information. Family members also respond differently; some want to be tested immediately, while others need time to consider the pros and cons. It’s a very personal process.

• How well is cardiogenetics integrated into cardiology practice today?

It’s improving, but it’s still not fully integrated. Many cardiologists don’t routinely consider genetics, partly because it’s not strongly emphasized in training.

However, genetics has become essential, especially in conditions like cardiomyopathies. It can significantly impact patient care and family screening, so it should become a standard part of cardiology practice.

• What role do families play in cardiogenetics?

Families are central. First, they are often the reason patients seek genetic testing—most people say they do it for their children.

Second, the results often matter more for family members than for the patient. If a genetic mutation is found, relatives may also be at risk. That’s why understanding family relationships and communication is crucial.

• What is the role of patient associations?

Patient organizations are extremely important, especially because genetic diseases are often rare. They help raise awareness, connect patients, and support research efforts.

They also collaborate with healthcare professionals and play a key role in promoting clinical trials and improving understanding of these conditions.

• Do we have reliable data on how many people are affected in Europe?

It’s difficult to provide exact numbers. Cardiomyopathies are a broad group of diseases, and only some are genetic. Additionally, many patients have not undergone genetic testing, so cases are often underdiagnosed.

This is why there is a strong push for more widespread genetic testing.

• How is cardiomyopathy management evolving internationally?

There has been significant progress. Specialized groups and councils focused on cardiovascular genetics are producing guidelines and recommendations.

However, genetics is still mainly adopted by those already interested in it. The next challenge is to fully integrate it into cardiology training programs.

• What research directions are most promising for improving patient outcomes?

Two areas stand out. First, improving risk prediction. When someone has a genetic mutation, we often don’t know whether they will develop the disease. Being able to predict this more accurately would greatly help patients and families.

Second, developing therapies—especially gene therapy. This field is advancing quickly, although it is still in its early stages.

• Is gene therapy progressing quickly in this field?

Yes, but it’s still early. Safety remains a key concern, and some trials have been stopped due to complications. One of the biggest challenges is delivering the therapy effectively to the heart.

• Do patients consider reproductive options after a genetic diagnosis?

Yes, increasingly so. Many patients ask about options like preimplantation genetic testing (PGT) to avoid passing on a genetic condition.

In the past, this was mainly used for severe early-onset diseases, but perspectives have changed. Now, certain cardiac genetic conditions are also considered, and awareness is growing.

• Do you collaborate with other centers internationally?

Yes, I’ve been collaborating with colleagues in Madrid since early in my PhD. We continue to work closely together. I was awarded a travel grant in 2020 to visit the CNIC for three months, but unfortunately, the COVID-19 pandemic prevented that. I hope to have the opportunity to visit in the future.

Una investigación del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) revela un comportamiento inesperado en una proteína implicada en varios tipos de cáncer: consigue autoactivarse, es decir, darse a sí misma la orden de empezar a hacer su trabajo en la célula. El nuevo resultado desvela que es una activación acelerada, mucho más rápida que en proteínas normales.

El hallazgo abre vías a buscar formas de bloquear esta proteína, llamada CCDC6-RET y considerada un antiguo problema no resuelto en la investigación del cáncer.

CCDC6-RET fue descubierta hace más de tres décadas y ha sido muy estudiada por su papel en el cáncer de tiroides y del adenocarcinoma pulmonar, pero “las bases moleculares y estructurales de su mecanismo de acción (oncogénico) han seguido siendo en gran medida desconocidas”, escriben los autores en Nature Communications. Iván Plaza, jefe del Grupo de Quinasas, Fosforilación de Proteínas y Cáncer del CNIO, autor principal y firmante del trabajo, y Ana Martín-Hurtado primera autora.

Genes que se fusionan y dan lugar a un oncogén

A veces, dos genes se fusionan de manera anómala y dan lugar a una entidad única. Hay genes más propensos que otros a fusionarse, y a menudo cuando lo hacen facilitan la formación de tumores. Las proteínas expresadas por esos genes de fusión son ‘quimeras’ que pueden ser mucho más activas que las proteínas derivadas de los genes aislados.

Un gen con tendencia a la fusión es RET, que en su forma ‘normal’ -no fusionada-, es importante para la multiplicación y división celulares. La proteína CCDC6-RET, en que se centra la nueva investigación del CNIO, resulta de la fusión de RET con otro gen. CCDC6-RET ya está siendo estudiada como diana terapéutica, pero no se conocían ni su estructura, ni sus mecanismos detallados de acción.

El nuevo estudio caracteriza la arquitectura de CCDC6-RET y descubre que puede activarse por sí sola –sin interferencia de otras proteínas–. También desvela que esa autoactivación ocurre a una velocidad mucho más rápida que la activación de la proteína expresada sólo por el gen RET. Al ser una proteína oncogénica, la aceleración resulta especialmente relevante.

Reutilizar al máximo el combustible

El grupo del CNIO ha conseguido identificar el mecanismo de esa autoactivación. La proteína normal de RET se va activando al ir añadiendo un grupo fosfato a cada uno de sus componentes, uno tras otro, de manera progresiva. Los grupos fosfatos proceden de moléculas ATP, que actúan como combustible de los procesos celulares. La molécula que queda como resto de ese proceso, una vez que la ATP pierde el grupo fosfato, se denomina ADP.

Sin embargo, los autores del estudio han visto que CCDC6-RET activa todos sus componentes a la vez, y que, después de tomar un grupo fosfato de la molécula ATP, es capaz de volver a tomar energía de ADP. Algo así como si se pudiera volver a llenar el depósito de un vehículo con los gases del tubo de escape. Es la primera vez que se detecta esa realimentación. Se abre así un nuevo paradigma que sugiere que el ADP es una molécula de señalización activa, y no un mero producto residual.

“Se conocían proteínas quinasas que utilizan específicamente el ADP, pero es la primera vez que se describe una quinasa capaz de usar tanto ATP como ADP”, destaca Plaza. Los investigadores creen que esta capacidad puede asociarse al hecho de que el metabolismo tumoral es distinto al de las células normales. La capacidad de emplear dos fuentes de energía distintas –ATP y ADP– podría conferir a la proteína oncogénica mayor flexibilidad, lo que ayudaría a las células tumorales a adaptarse a condiciones adversas, como la escasez de nutrientes o la acción de fármacos dirigidos.

Para Plaza, “es importante diseccionar al detalle el mecanismo de activación de CCDC6-RET”. Estos resultados sugieren que los tratamientos actuales dirigidos contra las fusiones de RET podrían no ser completamente eficaces si no tienen en cuenta este doble mecanismo de activación. En consecuencia, el estudio abre la puerta al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas más precisas.

Modelo en 3D de su estructura

El nuevo estudio reconstruye un modelo tridimensional de la proteína de fusión CCDC6-RET. Mediante la combinación de diversas técnicas de biología estructural e inteligencia artificial han visualizado la arquitectura de la proteína inactiva (antes de unirse al ATP) y también de la forma activa, así como de los cambios asociados a dicha activación, y describen la estructura de esos modelos.

“Esta es la primera fusión oncogénica del gen RET de la que se obtiene información detallada a nivel estructural y de mecanismo molecular. Es fundamental, porque podemos aplicar nuestra metodología y enfoque a otras fusiones de RET, de las que se han descrito recientemente unas 20, implicadas en otros tipos de cáncer”.

Entidades financiadoras

Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (MCIU), fondos FEDER “A way of making Europe”, Agencia Estatal de Investigación (AEI) y COFUND Marie Sklodowska Curie Action (MSCA) de la Unión Europea.

Sobre el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO)

El Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) es un centro público de investigación dependiente del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades. Es el mayor centro de investigación en cáncer en España y uno de los más importantes en Europa. Integra a medio millar de científicos y científicas, más el personal de apoyo, que trabajan para mejorar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento del cáncer.

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