Los estrógenos, la principal hormona sexual femenina aunque con funciones también en hombres, intervienen en un sinfín de procesos -por eso cambia tanto el cuerpo en la menopausia-. Esto es así porque los estrógenos regulan a cientos de genes. Un estudio liderado por el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) desvela ahora cómo lo hacen, profundizando hasta el núcleo de la célula: hallan que la acción de los estrógenos depende de una propiedad física del ADN, su capacidad para retorcerse o súperenrollarse.

“Hemos descubierto que la forma en que se enrolla y desenrolla la molécula de ADN, su topología, es clave para que las células respondan a los estrógenos”, explica el investigador del CNIO Felipe Cortés, co-autor principal del estudio, que se publica en Science Advances.

“Cuando llegan los estrógenos, unas enzimas llamadas topoisomerasas regulan el enrollamiento del ADN, y con ello controlan la activación de los genes necesarios para que la célula responda a las hormonas”, dice Cortés, jefe del grupo de Topología y Roturas de ADN del CNIO.

Son procesos que ocurren en minutos. Dentro de nuestras células, en el núcleo, la molécula de ADN está continuamente cambiando de configuración, retorciéndose y desplegándose más o menos, y eso contribuye a que los genes puedan ser activados o no.

También son autores del trabajo que ahora se publica en Science Advances José Terrón Bautista (primer autor), ahora investigador postdoctoral en el Helmholtz Zentrum de Munich (Alemania); y Gonzalo Millán-Zambrano (co-autor principal) del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa-CABIMER (Universidad de Sevilla-CSIC-Universidad Pablo de Olavide).

Cómo activar el gen adecuado en el momento adecuado

La información genética codificada en el ADN de cada uno de nosotros -nuestro genoma- está formada por una secuencia de piezas químicas diferentes (representadas normalmente como letras: A, T, C, G). Dicha secuencia de ADN es igual en todas las células de un organismo, pero cada tipo de célula lee partes distintas de la molécula de ADN -los genes- en momentos distintos, y por eso hay tejidos y órganos diferentes.

En otras palabras, cada célula controla cuidadosamente qué genes lee – ‘activa’ o ‘expresa’- en cada momento. La pregunta de cómo lo hace es absolutamente clave en biología, y en ella se inscribe el estudio recién publicado.

Uno de los principales cambios de paradigma en esta área deriva del hallazgo, en años recientes, de que la información en el genoma está codificada en tres dimensiones. Es decir: la forma 3D del genoma influye en qué genes se expresan en qué momento.

La tercera dimensión del genoma

El núcleo de la célula, que mide milésimas de milímetro de diámetro, alberga el ADN, que desenrollado mide dos metros -en el caso humano-. El ADN está por tanto densamente plegado, pero no como un amasijo cualquiera de cables sino con un orden muy estricto. Esto hace posible que regiones de ADN linealmente alejadas entren en contacto, y es esa proximidad física la que activa y desactiva genes. Que el ADN esté bien plegado es tan importante que si hay fallos aparecen enfermedades, entre ellas el cáncer.

Entender este proceso es un área de investigación que avanza rápido. “El plegamiento del ADN determina cómo la célula lee e interpreta la información del genoma. Empezamos a entender cómo esta organización tridimensional influye en la actividad de los genes”, señala Cortés.

Estrógenos, activación de genes y ‘superenrollamiento’ del ADN

Los estrógenos actúan como señales químicas que modifican la expresión de cientos de genes, relacionados con reproducción, metabolismo, crecimiento celular, diferenciación y supervivencia.

El nuevo estudio en Science Advances muestra que esta función de los estrógenos depende directamente de cambios físicos en el plegamiento del ADN, cambios mediados por las enzimas topoisomerasas.

“Hallamos que, en presencia de estrógenos, las topoisomerasas modifican el enrollamiento del ADN, y así controlan la activación de los genes diana”, explica Cortes.

Específicamente, las topoisomerasas modifican el superenrollamiento del ADN, el fenómeno por el cual la molécula se retuerce sobre sí misma como cuando un cable de los antiguos teléfonos, tras un cierto número de giros, se superenrolla espontáneamente para aliviar la tensión física de la torsión.

Enzimas que regulan el superenrollamiento para regular expresión de genes

“Los cambios en el superenrollamiento inducidos por las toposiomerasas afectan a la organización tridimensional del genoma y por tanto a cómo se tocan entre sí distintas regiones reguladoras; estos contactos son esenciales para activar los genes de respuesta a estrógenos”, señala el investigador del CNIO.

En resumen, “demostramos que la forma en que se retuerce el ADN es una capa de regulación de la expresión génica que había pasado inadvertida. Hasta ahora se pensaba que las topoisomerasas simplemente eliminaban tensiones del ADN; nuestro trabajo muestra que, al menos en la respuesta a estrógenos, ocurre lo contrario: la célula genera y modula activamente esas tensiones para favorecer contactos que estimulan la activación de los genes”.

Relación con cáncer de mama

El estudio tiene relación, aunque no inmediata, con el tratamiento del cáncer. Muchos cánceres de mama necesitan los estrógenos para crecer, y los tratamientos habituales actúan bloqueando esa señal hormonal. Además, los inhibidores de topoisomerasas, que afectan directamente a la topología del ADN, también se emplean en el tratamiento de diversos tumores, en ocasiones en combinación con terapias hormonales.

“Nuestros resultados muestran que la forma en la que el ADN se enrolla influye directamente en cómo las células responden a los estrógenos. Esto sugiere que la señalización hormonal y las topoisomerasas, tradicionalmente consideradas dianas terapéuticas independientes, están en realidad funcionalmente conectadas, lo que podría ayudar a explicar mecanismos de resistencia y contribuir al diseño de terapias más personalizadas y eficaces”, indica Cortés.

Este estudio ha sido realizado con financiación de:

• MCIN (Ministerio de Ciencia e Innovación) y AEI (Agencia Estatal Investigación)
• ERDF (Fondo Europeo de Desarrollo Regional)
• ERC (Consejo Europeo de Investigación)
• Fundación ”la Caixa”
• Asociación Española Contra el Cáncer
• Programa Marie Skłodowska-Curie, Horizon 2020 (Unión Europea)
• Consejería de Transformación Económica, Industria, Conocimiento y Universidades, Junta de Andalucía.
• National Institute of Environmental Health, EE.UU.
• Programa Amigos del CNIO

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Dr. Gimeno, doctoral candidate under the supervision of Prof. Marcos García Suero, has successfully defended his PhD thesis. The dissertation, entitled Stereoselective Single-Carbon Insertion into C–C Bonds by Carbynoid Species has been publicly defended on Thursday, 11 December 2025.

Abstract
The optimization of lead compounds in medicinal chemistry is tightly linked to advances in organic synthesis, yet traditional strategies often rely on de novo synthesis, making the process costly and time-consuming. The emergence of skeletal editing has provided a powerful alternative, enabling late-stage remodelling of molecular backbones through the insertion, deletion, or transmutation of single atoms while preserving the relative orientation of pendant substituents. Although its precise definition has been debated, skeletal editing is generally understood as transformations that selectively reshape the molecular core, whereas reactions confined to peripheral functional groups are categorized as peripheral editing. Within this framework, single-carbon insertion has attracted particular attention, as it allows the direct incorporation of a carbon atom into preexisting bonds, streamlining synthetic routes, expanding chemical space, and providing access to scaffolds otherwise difficult to obtain.

In this doctoral thesis will find the discovery and development of new stereoselective single-carbon insertion methodologies based on carbynoid species. Two complementary strategies are presented: the modification of molecular skeletons through the insertion of a monovalent carbon atom into C–C single bonds, and the atroposelective ring expansion of biaryl scaffolds. Altogether, this thesis highlights the potential of carbyne transfer as a powerful tool for skeletal editing, enabling access to previously unattainable regions of chemical space and offering new opportunities for the streamlined synthesis of complex scaffolds and molecules of relevance in drug.

The evaluation committee has been composed of Prof. José M. Lassaletta (Instituto de Investigaciones Químicas CSIC-US, Spain), Prof. José L. Vicario (Universidad del País Vasco, Spain) and Prof. Dorota Gryko (Polish Academy of Sciences, Poland)

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Reunido el patronato en su sesión ordinaria del 11 de diciembre del 2025, en base a las funciones que le confiere el artículo 9 de los Estatutos vigentes, se ha aprobado por unanimidad el Plan de Actuación del 2026, diseñado para cumplimiento de los nuevos objetivos estratégicos del centro tanto a nivel científico como administrativo, además de la política General de Recursos humanos.

Dada la situación actual del centro, el Patronato ha aprobado, a propuesta del gerente, la realización de una auditoría externa sobre la contratación y gestión económica independiente a la auditoría que está llevando a cabo por el Tribunal de Cuentas para los años 2022-2024. También se señala la creación de un puesto de carácter permanente que reportará directamente a los órganos de gobierno en materia de cumplimiento normativo, canal de denuncias y transparencia y buen gobierno.

El Patronato agradece al director gerente y a la dirección científica en funciones su profesionalidad y el trabajo realizado desde su nombramiento.

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• The study, published in PNAS, presents a detailed map of how multiple cerebellar projections to the rest of the brain develop, identifying when and how these connections are established and consolidated.
• The results show that this connectivity emerges much earlier than expected, suggesting that the cerebellum may act as an early ‘hub’ essential for organizing the brain’s initial architecture.

Photo: Top to bottom, left to right: Raquel Murcia Ramón, Ángeles Arzalluz Luque, Sergio Muñoz Cobos, Martina Riva, and Juan Antonio Moreno Bravo, researchers at the IN CSIC-UMH

A team of researchers at the Institute for Neurosciences (IN), a joint center of the Spanish National Research Council (CSIC) and Miguel Hernández University of Elche (UMH), has reconstructed for the first time how the cerebellum establishes its connections with the rest of the brain during the earliest stages of life. The work, published in the journal Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), describes in detail the phases in which these neural connections emerge, expand, and are refined, offering the first comprehensive map of the development of cerebellar projections across the mouse brain.

Although the cerebellum has traditionally been associated with motor control, growing evidence shows that it also plays a role in processes such as emotional regulation, social behavior, and other cognitive functions. However, until now, it was not precisely known when it began interacting with other regions of the brain, communication that is fundamental for these cerebellar roles. This gap motivated the work of the group Development, Wiring and Function of Cerebellar Circuits, led by Juan Antonio Moreno Bravo at the IN.

Three key stages

The team has shown that the pathways connecting the cerebellum with other brain areas develop following a highly organized pattern: “We observed that cerebellar projections begin to form very early, already in the embryo, when the first axons start connecting with their target regions”, explains Moreno Bravo. These connections then expand rapidly and massively, accompanying the intense brain growth that takes place during these early stages.

Finally, during the first postnatal weeks, the circuits undergo a refinement period in which the definitive connections are consolidated. “This stepwise sequence allowed us to pinpoint the periods when the cerebellum may start influencing other brain regions, even while it is still in an immature developmental stage. These early periods represent highly relevant windows for understanding how the brain establishes its internal architecture”, adds the researcher.

This work was made possible thanks to a combination of cutting-edge genetic tools and whole-brain three-dimensional imaging techniques. Using specific fluorescent markers, the researchers labeled the different neurons of the deep cerebellar nuclei, the main output pathway of the cerebellum. They then applied advanced tissue-clearing and microscopy methods to visualize the axons in three dimensions and track their trajectory from origin to target regions.

The image shows how the cerebellum (white) sends its projections across the brain of a newborn mouse. A wide network of color-coded axons reveals how this tiny structure connects with multiple brain regions during a critical period of early development. Source: IN CSIC-UMH.

“Seeing these projections in 3D, how they emerge in the embryo and spread throughout the brain, was truly fascinating”, says Raquel Murcia Ramón, first author of the study. “Many of these connections had never been seen with such precision, and being able to observe their evolution in time allowed us to reconstruct a full developmental story of these circuits”, she adds.

Beyond the detailed mapping, the results point to a broader idea: the cerebellum may play a much earlier and more influential role in shaping the developing brain than previously thought. “It has traditionally been assumed that the cerebellum matures late and that its involvement in complex functions emerges gradually and only at later stages. Our work suggests the opposite: the cerebellum begins building its network very early and may already be actively contributing to the formation of circuits in other brain regions from initial developmental phases”, explains Moreno Bravo. This perspective, he argues, “may help us rethink the role of the cerebellum in development, not as a late modulator of movement, but as an early node contributing to the construction of broader brain networks”.

The map generated by the IN CSIC-UMH team constitutes a reference tool for understanding how cerebellar connectivity is structured from the very beginning of life. In addition, it provides a detailed temporal framework to investigate how early experiences, genetic factors, or environmental conditions may alter the developing cerebellum and, consequently, the neural networks it connects with. “This work lays the groundwork for exploring not only how the cerebellum contributes to typical brain development, but also how cerebellar alterations could give rise to pathological conditions, including some linked to neurodevelopmental disorders”, researchers note.

This study was supported by funding from the European Research Council (ERC) under the European Union’s Horizon 2020 research and innovation program, the Spanish State Research Agency (AEI) – Ministry of Science, Innovation and Universities, and the Severo Ochoa Program for Centers of Excellence.

“Brain-wide mapping of developmental trajectories of cerebellar efferent projections.” Murcia-Ramón R, Riva M, Muñoz-Cobos S, Arzalluz-Luque Á and Moreno-Bravo JA. 2025. Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)  122 (48) e2521091122.

DOI https://doi.org/10.1073/pnas.2521091122. 

Source: Institute for Neurosciences CSIC-UMH (in.comunicacion@umh.es)

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La Universidade da Coruña (UDC) acaba de nombrar doctora honoris causa a la investigadora Marisol Soengas, jefa del grupo de Melanoma del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO). Para la UDC, Soengas «ha desarrollado una carrera científica de prestigio internacional, al tiempo que ha demostrado su compromiso y activismo en defensa del liderazgo de las mujeres en la ciencia».

Soengas empezó sus estudios universitarios en la Universidade da Coruña, donde descubrió que quería dedicarse a la biología molecular. Se trasladó entonces a la Universidad Autónoma de Madrid, para doctorarse en 1996 con Margarita Salas como directora de tesis. Enseguida se trasladó a Estados Unidos, primero al Laboratorio Cold Spring Harbor, en Nueva York, y en 2002 a la Universidad de Michigan.

Desde 2008 dirige el Grupo de Melanoma del CNIO. Entre sus resultados más relevantes está el desarrollo del sistema “MetAlert”,  que permite visualizar cómo las células de melanoma preparan rutas de diseminación antes de que ocurran las metástasis. MetAlert fue reconocidos como la investigación biomédica de 2017 por Nature.

Más recientemente ha descubierto con su grupo cómo el melanoma y otros tumores logran ocultarse y resistir a la inmunoterapia.

Aademás, la investigación de su grupo dio lugar a la creación de la compañía española Highlight Therapeutics, que ha desarrollado el compuesto BO-112. Se trata del primer candidato a fármaco oncológico nacido de la investigación del CNIO que ha llegado a estudios en pacientes, mostrando actividad contra distintos tipos de cáncer.

Marisol Soengas pertenece desde 2022 a EMBO, la Organización Europea de Biología Molecular, una membresía que reconoce el alto impacto de sus contribuciones. Ha presidido la Asociación Española de Investigación sobre el Cáncer (ASEICA).

Ha recibido además numerosos galardones, entre ellos el Premio Carmen y Severo Ochoa de Investigación en Biología Molecular 2021; la Medalla Fritz Anders de la European Society for Pigment Cell Research (ESPCR), que reconoce a los investigadores más relevantes en el campo del melanoma; y el Premio Maria Larcher Award for Women in Science de la European Association for Cancer Research. También los premios María Josefa Wonenburger Planells y Fernández Latorre. Es igualmente reconocida por su faceta como promotora de actividades para mejorar el desarrollo profesional de las mujeres en ciencia.

Igualmente, la UDC ha nombrado doctor honoris causa al neurocientífico estadounidense Emery N. Brown, por su contribución «significativa» a la comprensión del funcionamiento de los anestésicos en el cerebro. Brown es profesor de Neurociencia en el Instituto Tecnológico de Massachusetts y ocupa la cátedra de Anestesia en la Facultad de Medicina de Harvard.

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